I need a help until... 1 Jan 1970 03:00 SARS-CoV-2 и ВИЧ-1: история разработки двух вакцин

Быстрая разработка вакцин против SARS-CoV-2 и их внедрение в массы менее чем за год — это триумф науки и медицины, вслед за которым встал один важный вопрос. Почему теперь есть несколько вакцин против SARS-CoV-2, но нет ни одной вакцины против ВИЧ первого типа?
Вакцины являются основным средством профилактики инфекционных заболеваний, а иммунизация повышает частоту выживаемости при них, защищает общество от новых инфекций и обеспечивает сохранение экономической продуктивности. Основным компонентом иммунитета, индуцированного вакциной, при большинстве вирусных инфекций являются нейтрализующие антитела; хотя ненейтрализующие антитела и CD8+ Т-клетки могут повысить защитную эффективность вакцины. В декабре 2019 года в ВОЗ поступила информация о вирусной пневмонии неизвестного происхождения, а в январе 2020 года был опубликован примерный вариант генома возбудителя SARS-CoV-2. К концу 2020 года уже были разработаны несколько вакцин против SARS-CoV-2. В исследованиях III фазы две из них продемонстрировали эффективность ~ 95 % относительно предотвращения развития симптомных форм COVID-19; эти препараты были одобрены FDA для применения в рамках Разрешения на экстренное использование до конца года. И напротив, уже 40 лет назад, летом 1981 года, были описаны первые случаи так называемого синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), а в 1983 году был выделен возбудитель СПИДа — ВИЧ первого типа (ВИЧ-1). Тем не менее, до сих пор не разработана вакцина против ВИЧ-1, которая защищала бы от него в масштабе глобальной популяции. Ключевой вопрос: «Почему вакцину против SARS-CoV-2 удалось разработать так быстро, а с аналогичными разработками вакцин против ВИЧ-1 столько трудностей?» Ответ кроется в иммунобиологии взаимодействия вирусов с макроорганизмом.
ВИЧ-1 — представитель семейства вирусов Retroviridae, а SARS-CoV-2 — коронавирус подрода Sarbecovirus; оба являются вирусами, содержащими одну цепочку кодирующей РНК. Однако основное различие между SARS-CoV-2 и ВИЧ-1 заключается в том, что организм большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, самоочищается от вируса, а от ВИЧ-1 избавиться невозможно. Это объясняют тем, что SARS-CoV-2 является медленно мутирующим вирусом, неспособным встраиваться в геном макроорганизма, и человек может полагаться на стимулированный вакциной вторичный иммунный ответ для уничтожения клеток, инфицированных SARS-CoV-2. ВИЧ-1, напротив же, интегрируется в геном клеток в течение ~ 72 часов после попадания в организм. К тому времени, когда развивается вторичный иммунный ответ на ВИЧ-1, стимулированный введением вакцины, развивается необратимая инфекция с формированием резервуара CD4+ Т-клеток со встроенной вирусной обратно транскрибированной двухцепочечной ДНК (т. н. латентная инфекция). Таким образом, для успешного функционирования вакцины против ВИЧ-1 уже в момент инфицирования должен существовать высокий уровень защитных нейтрализующих антител для полного предотвращения развития заболевания, а это представляет собой очень сложную задачу.
Мишень нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 — это рецептор-связывающий домен (РСД) гликопротеина шипикового белка (S), тогда как мишень нейтрализующих ВИЧ-1 антител — это гликопротеин оболочки (Env). Оба типа нейтрализующих антител блокируют связывание вирионов с их рецепторами: ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) — для SARS-CoV-2, и молекулой CD4 — для ВИЧ-1, соответственно. Механизм действия всех вакцин против коронавируса, прошедших в III фазу испытаний, заключался в стимуляции образования нейтрализующих антител к S-белку, что приводило к формированию защиты от симптомной формы заболевания. Коррелятами защищенности у обезьян являются, в первую очередь, нейтрализующие антитела. Традиционные схемы одно- или двухкомпонентной вакцины с S-гликопротеином оказались чрезвычайно успешными в качестве вакцин против COVID-19 (см. рис. 1). Все наработки по изучению роли шипикового белка в развитии ближневосточного респираторного синдрома, модифицированной мРНК в составе липидных наночастиц, а также различных векторов и методик исследования вакцины против ВИЧ-1 позволили быстро разработать вакцину против COVID-19.
 
В ходе испытаний эффективности вакцины против ВИЧ-1 были предприняты две основные стратегии:
* индукция CD8 + Т-клеток, способных уничтожать инфицированные ВИЧ-1 клетки;
* индукция антител, не способных осуществлять нейтрализующую функцию, которые защищают от инфицирования ВИЧ-1 посредством противовирусных эффективных функций, опосредованных Fc-рецептором γ (FcRγ).
Как и синтез нейтрализующих антител SARS-CoV-2, выработка не способных осуществлять нейтрализацию антител к ВИЧ-1 легко стимулируется любым белком из мономерного ряда Env или открытых тримеров ВИЧ-1. Однако из испытаний семи вакцинных препаратов против ВИЧ-1, проведенных на сегодняшний день, шесть потерпели неудачу. Испытание седьмой вакцины, названной RV144, проводившееся в Таиланде армией США, выявило минимальный уровень защиты ~ 31 %, а коррелятами снижения риска заражения служили антитела, не способные осуществлять нейтрализующую функцию, с FcRγ-опосредованными противовирусными эффекторными функциями. Два дополнительных испытания, целью которых является определение возможности индуцирования защитных антител, не способных к нейтрализации, нацеленных на Env, и Т-клеточного ответа, продолжаются; существует надежда, что некоторая степень защиты все же будет достигнута.
Тем не менее, конечной целью разработки вакцины против ВИЧ-1 является индукция неспецифических нейтрализующих антител (ННАт). В то время как антитела, нейтрализующие SARS-CoV-2, могут легко накопиться в организме в течение ~ 10 дней от момента появления симптомов COVID-19 (т. е. предполагаемого заражения) или в течение двух недель после вакцинации, синтез ННАт к ВИЧ-1 трудно индуцируется вакцинацией или даже самой инфекцией; только у ~ 10 % людей, инфицированных ВИЧ-1, спустя годы после заражения развивается необходимый высокий титр антител. Препятствиями на пути выработки ННАт к ВИЧ-1 являются наличие плотного и слабо иммуногенного слоя гликанов Env, молекулярная мимикрия эпитопов Env, вызывающая перекрестную реакцию антител с белками человека, а также вариабельные петлевые зоны в Env, которые могут стимулировать синтез конкурирующих побочных антител. Наиболее важно то, что ННАт к ВИЧ-1 обладают такими необычными особенностями, как аутореактивность, наличие гипервариабельных участков тяжелой цепи антитела (HCDR3), в избытке наполненных редкими соматическими мутациями. Все это создает препятствия в выработке и созревании ННАт из-за утраты иммунной толерантности.
Эти особенности ННАт к ВИЧ-1 вынуждают искать стратегии разработки вакцины против ВИЧ-1, в основе которой лежали бы в первую очередь редкие типы наивных В-лимфоцитов (т. е., будущих продуцентов ННАт); данная стратегия позволит расширить количество возможных клеток-антителообразователей. Следом необходимо разработать последовательные тримеры Env для отбора промежуточных клеток линии продуцентов ННАт, обладающих редкими мутациями, являющихся ключевыми для созревания ННАт (рис. 1). Кроме того, чтобы предотвратить ускользание самого ВИЧ-1, вакцина должна будет стимулировать образование клонов В-клеток, способных выделять антитела к нескольким из семи известных сайтов связывания ННАт на Env вируса. Успех сосредоточения исследований на плюрипотентных клетках и последовательной разработке иммуногена к ВИЧ-1 выходит за рамки создания долгожданной вакцины против ВИЧ-1. Изучение безопасного управления клонами плазмоцитов, вырабатывающих ННАт, должно способствовать разработке других сложных вакцин, а также поможет понять, как предотвратить нежелательные иммунные реакции, такие как формирование аутоантител.
На разработку вакцины против SARS-CoV-2 были брошены огромные ресурсы; также пандемия явила собой пример беспрецедентного глобального сотрудничества. Теперь этот триумф как науки, так и системы здравоохранения вселяет надежду на ускорение разработки такой сложной вакцины, как вакцина против ВИЧ-1.

Перевод: Alex Hiver