I need a help until... 1 Jan 1970 03:00 Определены генетические факторы, влияющие на восприимчивость к COVID и его тяжесть
Генетика людей может влиять на риск инфицирования и тяжесть проявляющихся симптомов заболевания. В крупном международном исследовании были определены участки генома человека, которые могут влиять на риск тяжелого протекания COVID-19.
Уже на протяжении более года ученые и клиницисты пытаются понять, почему у некоторых людей COVID-19 протекает тяжело, в то время как у других симптомы едва проявляются. Известно, что в определении тяжести заболевания играют роль такие факторы риска, как возраст и сопутствующие заболевания, а также факторы среды, включая социально-экономические. Однако вариации в геноме людей — менее изученный источник различий. В своей статье в «Nature» члены Инициативной группы по генетике организмов-хозяев COVID-19 сообщают результаты крупного исследования генетики человека при инфицировании SARS-CoV-2. Исследователи определили 13 локусов в человеческом геноме, которые влияют на восприимчивость к COVID-19 и тяжесть его протекания.
Ученые уже знали, что разные генетические варианты у людей могут влиять на тяжесть инфекционных заболеваний, включая заражение SARS-CoV-2 . Эффекты генетических факторов варьируют от различий между проявлением мягких симптомов или болезнью, угрожающей жизни, за счет редких оказывающих сильное влияние на организм мутаций до более распространенных генетических вариантов, которые влияют на тяжесть симптоматики лишь умеренно .
Даже при этом геномные исследования инфекционных болезней остаются скудными по сравнению с таковыми для прочих опосредованных иммунитетом состояний, таких как аутоиммунные заболевания. Для этого есть несколько причин. Главная из них состоит в том, что при изучении инфекционных заболеваний основное внимание уделяется в первую очередь патогенному микроорганизму, а не хозяину. Более того, обычно генетические варианты у людей слабо влияют на исход заболевания по сравнению с эффектами социально-демографических факторов, таких как возраст или доступность здравоохранения. Определение таких умеренных эффектов требует изучения больших хорошо охарактеризованных групп людей, чтобы набрать достаточную статистическую мощность для выявления значимых генетических факторов. Наконец, в отличие от хронических заболеваний, окно для характеристики тяжести и исходов инфекционных заболеваний часто ограничено коротким периодом, в ходе которого у людей проявляются симптомы.
Авторы преодолели эти трудности благодаря быстрому созданию крупной международной коллаборации в начале пандемии. Данный проект, включающий около 3000 исследователей и клиницистов, собрал данные у более чем 49 000 лиц с COVID-19 и 2 млн человек в контрольной группе; участники были набраны из шести этнических групп и 19 стран. Действуя быстро, авторы смогли набрать пациентов с симптомами и, благодаря запуску международной коллаборации, смогли включить в исследование количество участников, достаточное для преодоления ограничений статистической мощности. Кроме того, они постарались учесть роль социально-демографических факторов, собирая данные по некоторым известным факторам риска, таким как возраст и пол, и включая эту информацию в свой статистический анализ.
Чтобы получить сравнимые результаты среди всех 46 изучаемых групп, авторы определили три категории анализа: инфекция, которая включала людей с COVID-19, подтвержденным врачом, в лаборатории или со слов пациента; госпитализация, состоявшая из лиц с лабораторно-подтвержденным COVID-19 от умеренной до средней тяжести; и критическое заболевание — пациенты с лабораторно-подтвержденной инфекцией, которые были госпитализированы и нуждались в искусственной вентиляции легких или умерли. Для выявления специфических вариантов, связанных с восприимчивостью к COVID-19 и тяжестью его протекания, авторы сначала сравнили различия в частоте миллионов генетических вариантов у людей с COVID-19 и контрольными группами в каждом исследовании. Затем они объединили результаты всех 46 исследований, чтобы увеличить статистическую мощность своих данных.


Путем такого объединенного анализа авторы идентифицировали 13 локусов, которые были ассоциированы с инфицированием SARS-CoV-2 и тяжестью заболевания (рис. 1), включая 6 локусов, о которых не сообщалось ранее в исследованиях генома человека в связи с COVID-19. Четыре локуса влияют на общую восприимчивость к SARS-CoV-2, в то время как девять связаны с тяжестью заболевания. Два локуса, для которых прежде не была показана связь с COVID-19, были открыты только после включения в анализ лиц восточно-азиатского происхождения, что подчеркивает важность включения различных популяций в исследования генома человека.
 
Инициативная группа по генетике организмов-хозяев COVID-19 занималась поиском генетических вариантов, отвечающих за варьирование индивидуальной восприимчивости к COVID-19, а также тяжести заболевания. Авторы сравнили геномы 49 562 с COVID-19 (в т. ч. 13 641 лиц, госпитализированных с инфекцией, из которых 6179 находились в критическом состоянии) с геномами около 2 миллионов контрольных лиц без инфекции. Данное сравнение выявило 13 мест (локусов) в геноме: четыре из этих локусов связаны с восприимчивостью к COVID-19, в то время как девять других ассоциированы с тяжестью течения болезни.
Для лучшего понимания биологии COVID-19 и механизмов, связывающих эти локусы с исходами заболевания, авторы занялись поиском генов поблизости от каждого локуса (то есть «генов-кандидатов»). Они идентифицировали более 40 генов-кандидатов, про некоторые из которых прежде было известно, что они участвуют в функционировании иммунитета или имеют известные функции в легких. Это дает основания предполагать, что варианты в составе геномных регионов, на которые указывают геномные варианты найденных авторами генов, могут оказывать эффект на исход COVID-19 через дыхательную систему.
Пример такого гена — TYK2. Его варианты могут повышать восприимчивость к инфекциям, вызываемым другими вирусами, бактериями и грибами . В соответствии с этим авторы сообщают, что у лиц, несущих определенные мутации в TYK2, повышен риск госпитализации или развития критического состояния при заражении SARS-CoV-2. Другим примером служит ген DPP9. Авторы исследования обнаружили вариант этого гена, который усиливает риск критического состояния при COVID-19. Примечательно, что этот же вариант может повышать риск редкого заболевания легких, которое характеризуется рубцеванием легочной ткани .
Данное исследование, выполненное Инициативной группой по генетике организмов-хозяев COVID-19, является важным событием в понимании роли генетики человека в восприимчивости к SARS-CoV-2; однако предстоит еще много работы. Будущие эксперименты должны позволить определить все гены, сигнальные пути и биологические механизмы, которые соединяют генетические локусы, связанные с исходами COVID-19.
Более того, несмотря на попытки авторов включить в исследование группы с генетическим разнообразием, около 80 % участников имеют европейское происхождение. В будущем необходимы исследования, включающие большее количество индивидуумов из других этнических групп, чтобы результаты можно было с уверенностью применять к неевропейцам и чтобы найти новые локусы, которые могут быть ассоциированы с рисками у людей другого происхождения.
Еще один сложный вопрос, не рассмотренный в описанном исследовании, — это комбинация эффектов специфических вариантов генома вируса SARS-CoV-2 и вариантов человеческого генома и ее влияние на исход болезни. Наконец, как упоминают авторы, они не могут полностью контролировать социально-демографические факторы, такие как доступность здравоохранения. Несмотря на то, что такие негенетические факторы не могут объяснить все полученные результаты, они могут искажать связи между генетическими вариантами и исходом заболевания.

Вопреки данным ограничениям, практическое значение полученных результатов весьма перспективно. Данное исследование важно не только для улучшения понимания восприимчивости людей к COVID-19; оно также подчеркивает важность глобального сотрудничества для определения генетической основы различий в подверженности людей инфекционным заболеваниям. Инфекции остаются одними из основных причин смертности в странах с низким доходом и представляют собой растущую мировую угрозу вследствие изменений климата, урбанизации и роста численности населения. Геномные исследования человека могут стать эффективным инструментом для понимания биологических механизмов, лежащих в основе иммунных ответов на специфические инфекции, для определения лиц в группе риска и разработки новых лекарств и вакцин для существующих или появляющихся инфекций.

Перевод: Рита Савицкая