Скопійовати
Мені потрібна допомога спільноти до: 1 січ. 1970 03:00
Диагностика, скрининг и профилактика
Клинические проявления гипопаратиреоза
Клинические проявления гипопаратиреоза крайне разнообразны и могут возникать со стороны различных органов и систем (рис. 4). Классические симптомы гипопаратиреоза — это повышение нервно-мышечной проводимости вследствие гипокальциемии. Другие проявления могут быть вызваны эпизодами гиперкальциемии и гиперфосфатемии (например, внескелетные кальцификаты), но происхождение некоторых симптомов (например, психических) пока недостаточно понятно.
Рисунок 4 | Клинические признаки гипопаратиреоза
Продемонстрированы частые и редкие клинические признаки. *В основном эти проявления развиваются в ходе лечения препаратами кальция и активными формами витамина D.
Периферическая нервная система. Гипокальциемия индуцирует частичную деполяризацию покоящейся мембраны нейрона, тем самым повышая вероятность запуска потенциала действия. Это приводит к повышению нервно-мышечной проводимости — ключевого симптома гипокальциемии любой этиологии. Повышение чувствительности сенсорного нейрона проявляется как парестезия в конечностях и периоральной и оральной областях. Повышение проводимости в двигательных нейронах может проявляться развитием мышечных спазмов или тетании, варьируя от классического карпопедального спазма (спазм мышц предплечья, кисти, нижней конечности и/или стопы) до жизнеугрожающего ларингоспазма. Повышение нервно-мышечной проводимости можно распознать с помощью симптомов Хвостека (ипсилатеральное подергивание мышц лица при нажатии в области точек выхода лицевого нерва) и Труссо (сокращение мышц руки при раздувании манжеты тонометра до значений, превышающих систолическое давление на 3 минуты и более).
Центральная нервная система. При тяжелой гипокальциемии возможно развитие фокальных или генерализованных (тонико-клонического типа) судорожных приступов. Хотя ранее у пациентов с гипопаратиреозом часто развивались судороги, в двух недавних исследованиях они отмечаются лишь у 4–8 % пациентов. Возможными объяснениями могут быть как систематическая ошибка отбора в ранних исследованиях, так и лучших контроль уровней сывороточного кальция в последующих исследованиях.
Кальцификаты в центральной нервной системе (рис. 5a, b) — обычная находка у пациентов с гипопаратиреозом, распространенность которой в двух когортах средней величины в США и Индии составила 52–74 %. Кальцификаты чаще всего встречаются в базальных ганглиях, но могут возникать и в сером, и в белом веществе, в паренхиме мозжечка, в таламусе и зубчатых ядрах. Хотя точная причина возникновения кальцификатов не ясна, их прогрессия была независимо ассоциирована с уменьшением соотношения кальция и фосфата в сыворотке крови, что позволяет предположить, что изменения метаболизма фосфата могут играть ключевую роль в образовании эктопических кальцификатов. Примечательно, что два гена (натрий-зависимый фосфатного транспортера 2 [PIT2, также известный как SLC20А2] и ксенотропного и политропного ретровирусного рецептора 1 [XPR1]) оказались ассоциированы с семейной идиопатической кальцификацией базальных ганглиев (также известной как синдром Фара), кодируя белки, участвующие в транспорте фосфатов, что поддерживает гипотезу о роли аномального гомеостаза фосфатов в развитии эктопической кальцификации при хроническом гипопаратиреозе. Клиническая значимость кальцификатов центральной нервной системы, наблюдаемых у пациентов с длительным течением гипопаратиреоза, остается не ясной. К симптомам относятся паркинсонизм (неврологическое двигательное расстройство, которое характеризуется тремором, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью) и дистония (неврологическое двигательное расстройство, ассоциированное с выгибаниями или аномальными фиксированными позами), отмечаемые при гипопаратиреозе, но встречающиеся гораздо реже, чем кальцификация базальных ганглиев. Кроме того, противоречива связь между масштабом и локализацией кальцификатов и неврологической симптоматикой.
Сердечно-сосудистая система. При гипопаратиреозе редко развиваются аритмии. У некоторых пациентов с хронической гипокальциемией, ассоциированной с гипопаратиреозом, отмечалось удлинение скорректированного интервала QT на ЭКГ наряду с заметными аномалиями зубцов U и Т. Однако большинство из этих симптомов быстро исчезает после устранения гипокальциемии. Дилатационная кардиомиопатия, ассоциированная с хронической тяжелой гипокальциемией, обычно также исчезает после лечения. Тем не менее, в недавнем обзоре клинического случая тяжелой гипокальциемии у младенца, предполагался необратимый компонент дилатационной кардиомиопатии, ассоциированной с гипокальциемий. Несмотря на многочисленные сообщения о случаях, распространенность кардиомиопатии в когортах пациентов с гипотиреозом очень низка, что свидетельствует о наличии подгруппы уязвимых пациентов, факторы риска для которых пока не определены.
Почки. Как правило, гипопаратиреоз обычно не ассоциирован с почечной недостаточностью даже среди пациентов с функциональными мутациями CASR, для которых при отсутствии лечения характерно развитие гиперкальциурии. Однако традиционная терапия гипопаратиреоза препаратами кальция и активными метаболитами витамина D обычно приводит к повышению экскреции кальция с мочой, поскольку угнетает его ПТГ-опосредованную реабсорбцию в дистальных канальцах нефрона. Развивающаяся в результате гиперкальциурия может стать причиной нефрокальциноза и камней в почках (рис. 5с). По имеющимся данным, частота нефрокальциноза у пациентов с гипопаратиреозом, находящихся на лечении препаратами кальция или витамином D, составляет 12–57 %. В крупном датском исследовании типа «случай-контроль» соотношение рисков образования камней в почках составило 4,82 (95 %; ДИ 2,00–11,64) для пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом. При традиционном лечении гипопаратиреоза у пациентов повышается риск хронической болезни почек. В когорте из США у 41 % пациентов скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составила < 60 мл/мин/1,73 м² (при норме СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м²), что в 2–17 раз превышало нормальные значения. В двух датских исследованиях типа «случай-контроль» соотношение рисков для диагностированной почечной недостаточности составляло 3,1 (95 % ДИ: 1,73–5,55) и 6,01 (95 % ДИ: 2,45–14,75) для пациентов с послеоперационным и нехирургическим гипопаратиреозом соответственно, в сравнении с контрольной группой того же возраста.
Скелетно-мышечная и зубочелюстная системы. Гипопаратиреоз ассоциирован с ослаблением ремоделирования кости (активный процесс, объединяющий образование кости и ее резорбцию), которое сочетается с нормальной или повышенной минеральной плотностью кости и деформацией микроархитектуры кости. Уменьшение процессов формирования кости подтверждается выраженным снижением числа тетрациклиновых меток в костных биоптатах в сравнении с контролем. Частота активации (показывает, сколько раз в год на определенном участке кости происходит остеогенез) снижается на 50–80 % у пациентов с гипопаратиреозом в сравнении с контрольной группой. В дополнение к общему ослаблению ремоделирования кости, снижается глубина и количество резорбционных углублений, что говорит об ослаблении резорбции кости. Скорость остеогенеза, поверхность и ширина остеоида (неминерализованного костного матрикса) постепенно и значительно уменьшаются. Снижение скорости костеобразования отражается в снижении уровней минерализации поверхности и аппозиции минералов. При гипопаратиреозе ослабление ремоделирования костной ткани приводит к ситуации, когда после завершения каждого цикла ремоделирования костная ткань в большей степени осаждается, а не удаляется. Это наблюдение объясняет увеличение минеральной плотности кости и толщины коркового слоя, о которых сообщалось в некоторых исследованиях. Данные скелетные аномалии обнаруживаются в трабекулярной и кортикальной костной ткани, а изменения подтверждаются в ходе микроКТ костных биоптатов. У пациентов с гипопаратиреозом нехирургической этиологии может поражаться зубочелюстная система, что сопровождается укорочением корней, гипоплазией эмали и гипоплазией или полным отсутствием зубов.
Остается неясной связь ассоциированных с гипопаратиреозом скелетных аномалий и остеопороза. В датском исследовании типа «случай-контроль» в сравнении с общей популяцией не было обнаружено различий в частоте переломов. Анализ конкретных типов переломов показал, что у пациентов с нехирургическим гипопаратиреозом повышен риск переломов верхних конечностей в сравнении с контрольной группой (1,94; 95 % ДИ 1,31–2,85), а также что у пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом риск подобных переломов ниже (0,69; ДИ 0,49–0,97). В некоторых сообщениях о случаях заболевания гипопаратиреоз также ассоциировался со спондилоартропатией, для которой характерна оссификация связок и образование синдесмофитов. В одной небольшой серии случаев сообщалось о наличии клинически очевидной спондилоартропатии у 3 из 40 пациентов с гипопаратиреозом, причем радиологические изменения были идентифицированы у 14 из 40.
Для миопатии скелетных мышц характерны высокие уровни креатинфосфокиназы и гистологические аномалии в биоптатах мышц; миопатия также наблюдается при гипопаратиреозе и, видимо, опосредована тяжелой гипокальциемией. У пациентов с гипопаратиреозом в сравнении с контрольной группой, схожей с ними по возрасту и полу, значительно снижается мышечная сила и максимальное мышечное усилие, а также им требуется больше времени для выполнения тестов на физические функции.
Зрительная система. Гипопаратиреоз ассоциирован с высоким риском катаракты, распространенность которой составляет 27–55 %. В датском исследовании типа «случай-контроль» нехирургический гипопаратиреоз был ассоциирован с повышенным риском (95 % ДИ 2,13–8,34) в сравнении с контрольной группой, но риск катаракты у пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом не отличался существенным образом от риска в общей популяции. Это свидетельствует о том, что возраст начала заболевания и/или длительность течения гипопаратиреоза являются важными факторами. В недавнем исследовании типа «случай-контроль» пациентов с катарактой, лица с гипопаратиреозом были значительно младше обычных пациентов с этим заболеванием, а также имели признаки более тяжелого поражения задней капсулы хрусталика (мембраны, которая окружает хрусталик) и большую скорость поражения передней капсулы. Кроме того, преимущественно гипопаратиреоз ассоциирован с кортикальной катарактой (постепенное помутнение, начинающееся с периферии хрусталика), тогда как «возрастные» катаракты преимущественно являются ядерными (постепенное помутнение центральной части хрусталика). Этиология катаракты неизвестна, но доклинические исследования показывают, что она может быть следствием хронической гипокальциемии. Папиллоэдема (отек соска диска зрительного нерва из-за повышенного внутричерепного давления) также может наблюдаться у пациентов с гипопаратиреозом и обычно улучшается после коррекции гипокальциемии.
Кожа и ее производные. Гипопаратиреоз воздействует на кожу и ее производные. Обычно отмечается сухость, шелушение кожи, а ногти зачастую становятся ломкими, происходит онихолизис (отделение ногтя от ногтевого ложа). Волосы на волосистой части головы, в подмышечной области и на лобке могут быть волнистыми и тонкими. В многочисленных клинических случаях описан редкий и тяжелый тип псориаза (генерализованный пустулезный псориаз, ассоциированный с пузырьковыми высыпаниями). Во всех случаях пустулезный псориаз был ассоциирован с тяжелой гипокальциемией, а его симптомы уменьшались после лечения гипокальциемии.
Психическая сфера. Гипопаратиреоз ассоциирован с высоким риском психических заболеваний. В датской когорте риск госпитализации по поводу психических расстройств, таких как депрессия или биполярное аффективное расстройство, был значительно выше у пациентов с послеоперационным (коэффициент рисков: 2,01; 95 % ДИ 1,16–3,50) и нехирургическим гипопаратиреозом (коэффициент рисков: 2,45; 95 % ДИ: 1,78–3,35) в сравнении с контрольной группой, сходной по возрасту и полу.
Диагностика
Для подтверждения клинического диагноза гипопаратиреоза необходимы биохимические исследования. Комбинация сывороточных уровней альбумина или ионизированного кальция ниже нормального уровня (< 8,5 мг/дл или 2,12 ммоль/л) и отсутствие, низкие или недостаточно адекватные уровни ПТГ во время гипокальциемии являются ключевыми признаками гипопаратиреоза и позволяют отличить гипопаратиреоз от других заболеваний, ассоциированных с гипокальциемией, как например псевдогипопаратиреоз (модуль 1). Следовательно, решающим для диагностического процесса является надежный анализ уровня ПТГ в сыворотке крови (модуль 2).
Биохимическая диагностика гипопаратиреоза в правильных клинических условиях обычно проста. Например, когда у пациента, имеющего в анамнезе операции на области шеи, отмечаются симптомы гипокальциемии и низкие уровни ПТГ, предполагается гипопаратиреоз. Однако уровни ПТГ у таких пациентов могут быть в пределах нормы. Аналогично диагностике гиперпаратиреоза, у пациентов с гипопаратиреозом уровень ПТГ следует учитывать относительно уровня кальция в той же пробе сыворотки. У пациентов с гипокальциемией уровни ПТГ, находящиеся в пределах нормального лабораторного диапазона, неинформативны, поскольку они повышались бы, если бы функция паращитовидных желез оставалась нормальной. У пациентов с семейным анамнезом гипопаратиреоза и у детей с нехирургическим гипопаратиреозом следует рассматривать возможность поиска генетического дефекта после соответствующего дотестового консультирования и информированного согласия.
Модуль 2 | Измерение уровней ПТГ в сыворотке крови
К циркулирующим формам паратиреоидного гормона относятся полноразмерные активные пептиды ПТГ (1–84) и несколько усеченных форм, преимущественно карбоксильных терминальных фрагментов, большинство из которых представлено ПТГ(34–84) и ПТГ(37–84) [172, 173]. Усеченные фрагменты не могут связываться с классическим рецептором ПТГ1 (ПТГ1Р) и активировать его. Хотя период полураспада интактного плазменного ПТГ (1–84) составляет всего несколько минут, почечный клиренс фрагментов ПТГ гораздо медленнее. Таким образом, в условиях нормокальциемии лишь 20 % пептидов ПТГ являются интактным, биологически активным ПТГ. Для повышения клинической эффективности первого поколения исследований ПТГ , которые определяли не только интактный ПТГ, но и его усеченные фрагменты, в 1987 году был предложен метод иммунорадиометрического анализа с двойными антителами (IRMA) . В этом анализе типа «сэндвич» используется иммобилизованное антитело к С-концевой аминокислоте, связанное с твердой фазой, и идентифицирующее антитело к N-концевой аминокислоте, что делает измерение ПТГ (1–84) более точным. Этот анализ второго поколения, который не определяет большинство С-концевых фрагментов, на сегодняшний день является наиболее распространенным исследованием интактного ПТГ. В 1999 году было внедрено исследование ПТГ третьего поколения, названное анализом «цельного ПТГ» или «интактного ПТГ». В этом анализе используется иммобилизованное антитело к С-концевой аминокислоте, сходное с таковым в тестовых системах второго поколения, но детекторное антитело обнаруживает только крайний N-концевой участок ПТГ (то есть ПТГ (1–6)). Примечательно, несмотря на то, что теоретически этот тест лучше, это не доказано в клинической практике, поскольку число исследований ограничено .
Мониторинг
Пациенты должны регулярно обследоваться на предмет потенциальных осложнений гипопаратиреоза (табл. 2, 3). В дополнение к измерению уровней общего кальция и альбумина, или ионизированного кальция, биохимические тесты должны включать измерения уровней сывороточных фосфатов (для определения гиперфосфатемии), креатинина в крови, расчет СКФ для определения функции почек и концентрации магния в сыворотке крови, в особенности у пациентов с аутосомно-доминантной гипокальциемией. Уровень производных фосфата кальция должен быть не ниже 55 мг/дл, что позволит предотвратить кальцификацию почек. Эти целевые показатели производных фосфата кальция используются нефрологами у пациентов с хронической болезнью почек для снижения риска кальцификации артерий. Однако использование уровней производных фосфата кальция для прогнозирования риска кальцификации, которая может привести к почечной недостаточности, остается спорным и нуждается в дальнейшей оценке. Тем не менее, большинство экспертов учитывают уровни производных фосфата кальция при гипопаратиреозе и стремятся их снизить, если значения превышают установленный порог, каким бы неопределенным ни был этот порог.
Таблица 2 | Цели ведения больных с гипопаратиреозом согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологов
25(OH)D — 25-дигидроксивитамин D; ППТ — площадь поверхности тела; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; н/п — не предусмотрены; КЖ — качество жизни. *Классификация рекомендаций: рекомендовано (настоятельная рекомендация) и предложено (условная рекомендация), с градацией качества доказательств: высокое (++++), среднее (+++), низкое (++) и очень низкое (+) в соответствии с принципами Системы классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE) [5]. ‡ Референсные значения могут незначительно отличаться в разных лабораториях.
Таблица 3 | Цели ведения больных с гипопаратиреозом согласно рекомендациям Первой Международной конференции по лечению гипопаратиреоза
Гайдлайны Первой Международной конференции по лечению гипопаратиреоза; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации
У пациентов необходимо выяснить, имеются ли у них такие симптомы, как боль в боку или гематурия (для диагностики мочекаменной болезни), помутнение зрения (для определения катаракты) и психопатологические симптомы (например, для определения депрессии и тревожных расстройств), а также любые другие симптомы. Если симптомы имеются, они должны быть правильно оценены. Для контроля гиперкальциурии необходимо один раз в год проводить измерение кальция в суточной моче. Пациентам с большей склонностью к гиперкальциурии может потребоваться более частый мониторинг. У детей значения кальция в суточной моче должны быть скорректированы по массе или площади поверхности тела. Периодически необходимо проводить визуализацию почек, также если у пациента имеются симптомы мочекаменной болезни или если уровни креатинина в сыворотке крови начинают повышаться. Ультразвуковое исследование почек является безопасным методом выявления ранних стадий нефрокальциноза и в одном из исследований показало себя лучше, чем КТ. Поскольку традиционная терапия гипопаратиреоза ассоциирована со снижением ремоделирования кости, пациенты не слишком склонны к развитию остеопороза. Двухэнергетическое рентгеновское абсорбциометрическое сканирование (ДЭРА) для определения минеральной плотности кости не требуется у пациентов с гипопаратиреозом, но может выполняться в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и мониторингу остеопороза (например, скрининг в группах риска). Из-за неопределенной клинической значимости кальцификатов в центральной нервной системе визуализация мозга с использованием КТ должна выполняться только в случае необъяснимых неврологических проявлений.
Скрининг
Поскольку большинство случаев гипопаратиреоза являются послеоперационными, пациенты после операций на шее должны обследоваться по поводу гипокальциемии, но никаких рекомендаций относительно диагностических тестов и сроков не существует. Для семейных форм гипопаратиреоза может быть предложен биохимический скрининг родственников первой линии. У некоторых пациентов с судорожным синдромом, в том числе у детей с предположительно фебрильными судорогами, отсутствие измерений кальция в сыворотке крови может стать причиной затруднений в диагностике гипопаратиреоза.
Профилактика
Решающим в профилактике послеоперационного гипопаратиреоза является опыт хирурга в операциях на области шеи. В случаях нехирургического гипопаратиреоза с известной генетической этиологией следует предлагать генетическую консультацию. Чтобы избежать длительных эпизодов гипокальциемии или гиперкальциемии, пациентов с гипопаратиреозом необходимо информировать о симптомах снижения или повышения циркулирующего кальция, что позволит обеспечить раннюю диагностику и корректировку лечения. Следует отметить, что у пациентов, получающих лечение по поводу хронического гипопаратиреоза, показатели кальция могут колебаться без видимых на то причин. Аналогичным образом, для раннего выявления осложнений пациенты должны быть ознакомлены с их проявлениями.
Ведение пациентов
Традиционная терапия
Традиционная терапия у взрослых с гипопаратиреозом включает пищевые добавки кальция или активных форм витамина D [используется кальцитриол или альфакальцидол (1α(OH)D3; модуль 3)], а также их комбинации. Лечение нацелено на увеличение абсорбции кальция в кишечнике, что позволяет повысить концентрацию кальция в сыворотке крови (рис. 1). Целью ведения хронических пациентов является профилактика признаков и симптомов гипокальциемии, а также снижение риска долгосрочных осложнений (табл. 2,3). Лечение направлено на достижение нормальных уровней сывороточного кальция (~8.0–8.5 мг/дл [2,0–2,12 миллимоль]) и кальция в моче.
Пациентам часто требуется не менее 1 г элементарного кальция в сутки, разделенного на несколько приемов. Наименее дорогостоящим препаратом является карбонат кальция (40 % кальция по массе). Поскольку эффективность абсорбции зависит от рН в желудке, его следует принимать во время еды. Альтернативами карбонату кальция являются цитрат кальция, глюконат кальция и лактат кальция, но они предполагают употребление большего количества таблеток, поскольку содержание элементарного кальция в них относительно мало. Цитрат кальция рекомендован пациентам с ахлогидрией (нарушение секреции желудочной кислоты) или пациентам, получающим ингибиторы протонной помпы. Острая тяжелая гипокальциемия лечится внутривенным введением глюконата кальция.
В лечении гипопаратиреоза используются различные метаболиты и аналоги витамина D (модуль 3). Хотя возможно использование высоких доз предшественников витамина D — эргокальциферола (витамин D2) и холекальциферола (витамин D3), такое лечение не является общепринятым и может привести к продолжительной гиперкальциемии из-за длительного периода полувыведения. Использование активных форм витамина D — кальцитриола (1,25(OH)2D) или альфакальцидола (1α(OH)D3) — является предпочтительным, поскольку они напрямую воздействуют на желудочно-кишечный тракт, увеличивая абсорбцию кальция в кишечнике, а также быстрее действуют и имеют более короткий период полувыведения. Альфакальцидол, как и кальцитриол, титруют до достижения целевых сывороточных концентраций кальция, находящихся в пределах низконормальных значений или немного не достигающих нижней границы нормы.
Новорожденные и дети раннего возраста должны получать кальцитриол (дозируется в зависимости от веса, 0,01–0,04 мкг/кг/сут); некоторые центры также дают препараты карбоната кальция (20–40 мг/кг/сут), разделяя их на два или три приема. Дети старшего возраста обычно получают взрослые дозы активных форм витамина D.
Модуль 3 | Метаболизм витамина D
Предшественники витамина D образуются в результате превращения холестерина в холекальциферол (витамин D3) путем химической реакции, которая протекает в коже под действием средневолнового УФ-излучения. Холекальциферол и эргокальциферол (витамин D2) могут поступать с пищей, но лишь немногие продукты (такие как жирная рыба) содержат их в достаточном количестве. Биологически неактивные холекальциферол и эргокальциферол активируются двумя этапами гидроксилирования. В ходе гидроксилирования в печени до кальциферола (25(ОН)холекальциферол) или до 25(ОН)эргокальциферола (вместе известны как 25(ОН)D) образуется стабильный предшественник активного гормона, который в клинической практике обычно измеряется для получения информации об уровне витамина D. Дальнейшее гидроксилирование 25(ОН)D в почках до кальцитриола (также известного как 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D) — активной формы витамина D — является этапом с ограниченной скоростью, которая повышается паратиреоидным гормоном и снижается фактором роста фибробластов 23 (FGF-23). Лечение гипопаратиреоза часто включает кальцитриол или альфакальцидол (1α(OH)D3), последнему из которых требуется биоактивация в печени путем 25-гидроксилирования.
Аналоги ПТГ
Хотя традиционная терапия активными формами витамина D и кальциевыми добавками может восстановить уровень сывороточного кальция, она не восполняет другие функции ПТГ, такие как ремоделирование кости или реабсорбция кальция почками. Кроме того, традиционное лечение ассоциировано с гиперкальциурией, которая повышает риск развития нефрокальциноза и камней в почках. Для создания более физиологичной альтернативы традиционной терапии в исследованиях, основанных на замещении ПТГ, был впервые предложен синтетический человеческий ПТГ (1–34) (чПТГ(1–34)) — биологически активный амино-концевой фрагмент полноразмерного пептида ПТГ. Активный N-концевой фрагмент, как и полноразмерный 84-аминокислотный пептид, связываются с рецептором ПТГ I типа (PTH1R, ПТГ1Р) и активируют его.
чПТГ(1–34). Синтетический чПТГ использовался в первых клинических испытаниях гормональной заместительной терапии гипопаратиреоза. В этих исследованиях биологически активный фрагмент чПТГ(1–34) создавался в лабораторных условиях, поскольку на момент начала исследований в 1992 году еще не существовало коммерчески доступного гормона. Синтетический чПТГ(1–34) назначался без кальцитриола, тиазидных диуретиков или фосфат-связывающих препаратов и титровался до низконормальных значений сывороточного кальция или значений чуть ниже нормы, а также до нормального уровня экскреции кальция с мочой. Различные схемы назначения чПТГ(1–34) оценивались в долгосрочных и краткосрочных исследованиях. В первых исследованиях подтвердилось преимущество однократной ежедневной подкожной инъекции чПТГ(1–34) над традиционной терапией. Фосфатурическое и кальцийсберегающее воздействие чПТГ(1–34) на почки уменьшало уровни фосфатов в сыворотке крови и экскрецию кальция с мочой в сравнении с традиционной терапией в течение 10-недельного периода. Заместительная терапия чПТГ(1–34) в сравнении с традиционной терапией также изучалась в трехлетнем рандомизированном контролируемом исследовании у взрослых и детей.
Сравнение однократного и двукратного введения чПТГ(1–34) у взрослых и детей показало, что повышение частоты инъекций значительно снижает необходимую суточную дозу. При двукратном введении чПТГ происходило снижение маркеров ремоделирования кости, и устанавливались более физиологичные уровни сывороточного кальция и магния с меньшими колебаниями к концу дня по сравнению с однократным введением препарата. В трехлетнем рандомизированном контролируемом исследовании у детей сравнивалась традиционная терапия и лечение двукратными подкожными инъекциями чПТГ(1–34), дозы которых титровались до достижения целевых уровней кальция и фосфора в сыворотке и моче . В обеих группах испытуемых средние уровни сывороточного кальция были немного ниже нормального диапазона; средний уровень экскреции кальция с мочой, минеральная плотность костей поясничного отдела и всего тела, а также показатели роста и массы находились в пределах нормальных значений и не различались между группами. Уровни кальцитриола у детей, получавших инъекции чПТГ(1–34) дважды в день, были выше, чем у находившихся на традиционной терапии. Это исследование показывает, что лечение чПТГ(1–34) является безопасным и эффективным в поддержании стабильного метаболизма кальция у детей с гипопаратиреозом и обеспечивает нормальный линейный рост в течение трех лет.
У 27 взрослых с гипопаратиреозом в трехлетнем рандомизированном открытом исследовании традиционную терапию сравнивали с двукратным суточным введением чПТГ(1–34). Уровни сывороточного кальция в обеих группах поддерживались в значениях чуть ниже нормальных. Хотя средний уровень экскреции кальция с мочой неизменно находился в норме в группе, получавшей чПТГ(1–34), и превышал норму группе, получавшей традиционное лечение, значения между группами существенно не различались. Содержание минералов в кости и минеральная плотности кости, измеряемые дважды в год, не различались между группами . Лечение препаратами чПТГ(1–34) у взрослых с гипопаратиреозом в течение трех лет безопасно и эффективно поддерживало уровни сывороточного кальция в диапазоне значений чуть ниже нормы и низконормальных и не сопровождалось гиперкальциурией.
С целью дальнейшего улучшения метаболического контроля у взрослых и детей, имеющих гипопаратиреоз различной этиологии, было изучено помповое введение чПТГ(1–34) в сравнении с двукратными суточными инъекциями. Микроболюсно (0,1 мкг) чПТГ(1–34) подавался с интервалами от 2 до 8 доз в час, что соответствовало диапазону 4,8–19,2 мкг в день — одной трети суточной дозы, поступающей при двукратной инъекционной терапии. Помповое введение чПТГ(1–34) в отличие от двукратного ежедневного введения снижало колебания уровня сывороточного кальция, а также более чем на > 50 % уровень кальция в моче у взрослых с послеоперационным гипопаратиреозом . В группе с помпой сывороточные концентрации магния были повышены, а маркеры резорбции кости понижены. Хотя у помповой подачи имелись клинические преимущества, она требовала помощи опытного специалиста с квалификацией в области ведения пациентов с гипопаратиреозом и работы с помповыми устройствами. У детей с врожденным гипопаратиреозом (аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа или мутация в гене CASR), помповая подача чПТГ(1–34) в сравнении с двукратными ежедневными инъекциями приводила к почти полной нормализации средних уровней сывороточного кальция (2,02 ± 0,05 ммоль/л против 1,88 ± 0,03 ммоль/л; P < 0.05), незначительному снижению уровней экскретируемого кальция в моче (5,17 ± 1,10 ммоль/сут в сравнении с 6,67 ± 0,76 ммоль/сут; Р = 0,3) и значительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости. Во время помповой терапии повышались уровни магния в сыворотке крови, снижалась экскреция магния с мочой, в связи с чем разрешалось сокращение приема пищевых добавок с магнием.
Трое детей с гипопаратиреозом (два брата с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа и один ребенок с идиопатическим гипопаратиреозом), нечувствительные к традиционной терапии, успешно реагировали на постоянное подкожное введение чПТГ(1–34) в течение трех лет. Двоим пациентам с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа требовались значительно большие дозы, чем ребенку с идиопатическим гипопаратиреозом.
Внезапное прекращение терапии чПТГ(1–34) может привести к гипокальциемии, а пациентам могут потребоваться дозы кальция и кальцитриола, значительно превышающие базальные. Постепенное прекращение приема чПТГ(1–34) — более безопасный выход для пациентов, переходящих на традиционную терапию.
В 2002 году чПТГ(1–34) был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US FDA) для лечения остеопороза у взрослых. Ограничения на продолжительность лечения до 2 лет и на его использование у детей дают возможность применения его в длительной заместительной терапии гипопаратиреоза только в качестве препарата «off-label» («вне инструкции»).
Рекомбинантный чПТГ(1–84). Полноразмерный рекомбинантный чПТГ(1–84) (рчПТГ(1–84)) ассоциирован с более длительным кальциемическим эффектом при инъекции в бедро, чем при инъекциях в живот. Препараты чПТГ(1–34) при лечении остеопороза вводятся подкожно в области бедра или живота. В одном одноцентровом исследовании тестировались результаты подкожного введения рчПТГ(1–84) в область бедра у 33 пациентов в течение шестилетнего периода в сравнении с исходными данными. Стартовая доза составляла 100 мкг подкожно через день, но большинство пациентов позже переходило к ежедневным однократным инъекциям с диапазоном доз от 25 мкг/сут до 100 мкг/сут. По сравнению с исходным уровнем, показатели сывороточного кальция были стабильны в течение шести лет, а уровни кальция в моче и фосфатов в сыворотке были значительно снижены при промежуточных измерениях. Минеральная плотность костей позвоночника незначительно увеличилась, тогда как в бедренной кости и дистальном отделе лучевой кости она уменьшилась. Необходимая доза кальция снизилась на 53 %, а кальцитриола на 67 %. Нежелательные эффекты включали гиперкальциемию (12 эпизодов у девяти пациентов), гипокальциемию (пять эпизодов), симптомы со стороны скелетно-мышечной системы, инфекции, переломы (восемь переломов у шести пациентов), а также камни в почках (у трех пациентов). Из этого исследования был сделан вывод, что лечение рчПТГ(1–84) безопасно и эффективно в течение как минимум шести лет и позволяет снизить дозы препаратов, получаемых в рамках традиционного лечения.
В другом одноцентровом исследовании 62 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо плацебо, либо рчПТГ(1–84) (100 мкг/сут) в течение 24 недель в качестве дополнения к традиционной терапии. Пищевые добавки титровались до достижения нормальных уровней кальция в сыворотке крови и суточной моче. Суточные дозы кальция и активных форм витамина D снизились на 75 и 73 % соответственно у пациентов из группы рчПТГ(1–84) в сравнении с плацебо. При терапии рчПТГ(1–84) в сравнении с плацебо повышались маркеры ремоделирования кости и снижалась минеральная плотность бедренных костей и позвоночника.
В двойном слепом международном рандомизированном контролируемом испытании (REPLACE) 134 пациента с гипопаратиреозом (2:1) в течение 24 недель получали рчПТГ(1–84) или плацебо. Когда суточная доза рчПТГ(1–84) составляла 50 мкг ежедневно, дозы активных форм витамина D (кальцитриола или альфакальцидола) и препаратов кальция снижались примерно на 50 %. В течение последующих двухнедельных интервалов дозы рчПТГ(1–84) были увеличены, а добавок снижены. Основная конечная точка была определена как снижение суточных доз активных форм витамина D и препаратов кальция более чем на 50 % при сохранении сывороточной концентрации кальция в пределах целевого диапазона (равных референсным значениям). Она была достигнута у 53 % пациентов, получавших рчПТГ(1–84), в сравнении с 2 % пациентов, получавших плацебо (P < 0,001). Уровень кальция в моче при лечении рчПТГ(1–84) не изменялся [140], но уровни фосфата в сыворотке значительно снижались в сравнении с плацебо. Нежелательные эффекты были схожи в обеих группах и включали гипокальциемию, мышечные спазмы, парестезии, головную боль и тошноту. После окончания лечения гипокальциемия отмечалась у большей доли пациентов в группе рчПТГ(1–84), чем в группе плацебо.
Традиционное лечение мало препятствует выраженным статическим и динамическим повреждениям кости при гипопаратиреозе. В противоположность этому, при использовании рчПТГ(1–84) отмечалось обратное развитие и восстановление многих из этих нарушений. При биопсии гребня подвздошной кости было продемонстрировано быстрое и заметное увеличение меченых тетрациклином поверхностей, что являлось показателем повышенного остеогенеза уже через три месяца после начала применения рчПТГ(1–84). В течение года лечения отмечались положительные изменения в плоских и трубчатых костях, например, уменьшение ширины трабекулы и увеличение числа трабекул . Интратрабекулярное туннелирование (резорбция кости в группах трабекул) было отмечено более чем в половине биоптатов . Эти микроструктурные изменения показывают, что одной из функций ПТГ в кости является обеспечение костного ремоделирования и репарации.
В 2015 году FDA одобрило рчПТГ(1–84) в качестве дополнения к препаратам кальция и витамина D при лечении гипопаратиреоза у взрослых, у которых невозможен контроль гипопаратиреоза традиционной терапией. В 2017 году Европейская комиссия предоставила условную регистрацию препарата рчПТГ(1–84) в Европе.
Тиазидные диуретики
Тиазидные диуретики могу
Диагностика, скрининг и профилактика
Клинические проявления гипопаратиреоза
Клинические проявления гипопаратиреоза крайне разнообразны и могут возникать со стороны различных органов и систем (рис. 4). Классические симптомы гипопаратиреоза — это повышение нервно-мышечной проводимости вследствие гипокальциемии. Другие проявления могут быть вызваны эпизодами гиперкальциемии и гиперфосфатемии (например, внескелетные кальцификаты), но происхождение некоторых симптомов (например, психических) пока недостаточно понятно.
Рисунок 4 | Клинические признаки гипопаратиреоза
Продемонстрированы частые и редкие клинические признаки. *В основном эти проявления развиваются в ходе лечения препаратами кальция и активными формами витамина D.
Периферическая нервная система. Гипокальциемия индуцирует частичную деполяризацию покоящейся мембраны нейрона, тем самым повышая вероятность запуска потенциала действия. Это приводит к повышению нервно-мышечной проводимости — ключевого симптома гипокальциемии любой этиологии. Повышение чувствительности сенсорного нейрона проявляется как парестезия в конечностях и периоральной и оральной областях. Повышение проводимости в двигательных нейронах может проявляться развитием мышечных спазмов или тетании, варьируя от классического карпопедального спазма (спазм мышц предплечья, кисти, нижней конечности и/или стопы) до жизнеугрожающего ларингоспазма. Повышение нервно-мышечной проводимости можно распознать с помощью симптомов Хвостека (ипсилатеральное подергивание мышц лица при нажатии в области точек выхода лицевого нерва) и Труссо (сокращение мышц руки при раздувании манжеты тонометра до значений, превышающих систолическое давление на 3 минуты и более).
Центральная нервная система. При тяжелой гипокальциемии возможно развитие фокальных или генерализованных (тонико-клонического типа) судорожных приступов. Хотя ранее у пациентов с гипопаратиреозом часто развивались судороги, в двух недавних исследованиях они отмечаются лишь у 4–8 % пациентов. Возможными объяснениями могут быть как систематическая ошибка отбора в ранних исследованиях, так и лучших контроль уровней сывороточного кальция в последующих исследованиях.
Кальцификаты в центральной нервной системе (рис. 5a, b) — обычная находка у пациентов с гипопаратиреозом, распространенность которой в двух когортах средней величины в США и Индии составила 52–74 %. Кальцификаты чаще всего встречаются в базальных ганглиях, но могут возникать и в сером, и в белом веществе, в паренхиме мозжечка, в таламусе и зубчатых ядрах. Хотя точная причина возникновения кальцификатов не ясна, их прогрессия была независимо ассоциирована с уменьшением соотношения кальция и фосфата в сыворотке крови, что позволяет предположить, что изменения метаболизма фосфата могут играть ключевую роль в образовании эктопических кальцификатов. Примечательно, что два гена (натрий-зависимый фосфатного транспортера 2 [PIT2, также известный как SLC20А2] и ксенотропного и политропного ретровирусного рецептора 1 [XPR1]) оказались ассоциированы с семейной идиопатической кальцификацией базальных ганглиев (также известной как синдром Фара), кодируя белки, участвующие в транспорте фосфатов, что поддерживает гипотезу о роли аномального гомеостаза фосфатов в развитии эктопической кальцификации при хроническом гипопаратиреозе. Клиническая значимость кальцификатов центральной нервной системы, наблюдаемых у пациентов с длительным течением гипопаратиреоза, остается не ясной. К симптомам относятся паркинсонизм (неврологическое двигательное расстройство, которое характеризуется тремором, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью) и дистония (неврологическое двигательное расстройство, ассоциированное с выгибаниями или аномальными фиксированными позами), отмечаемые при гипопаратиреозе, но встречающиеся гораздо реже, чем кальцификация базальных ганглиев. Кроме того, противоречива связь между масштабом и локализацией кальцификатов и неврологической симптоматикой.
Сердечно-сосудистая система. При гипопаратиреозе редко развиваются аритмии. У некоторых пациентов с хронической гипокальциемией, ассоциированной с гипопаратиреозом, отмечалось удлинение скорректированного интервала QT на ЭКГ наряду с заметными аномалиями зубцов U и Т. Однако большинство из этих симптомов быстро исчезает после устранения гипокальциемии. Дилатационная кардиомиопатия, ассоциированная с хронической тяжелой гипокальциемией, обычно также исчезает после лечения. Тем не менее, в недавнем обзоре клинического случая тяжелой гипокальциемии у младенца, предполагался необратимый компонент дилатационной кардиомиопатии, ассоциированной с гипокальциемий. Несмотря на многочисленные сообщения о случаях, распространенность кардиомиопатии в когортах пациентов с гипотиреозом очень низка, что свидетельствует о наличии подгруппы уязвимых пациентов, факторы риска для которых пока не определены.
Почки. Как правило, гипопаратиреоз обычно не ассоциирован с почечной недостаточностью даже среди пациентов с функциональными мутациями CASR, для которых при отсутствии лечения характерно развитие гиперкальциурии. Однако традиционная терапия гипопаратиреоза препаратами кальция и активными метаболитами витамина D обычно приводит к повышению экскреции кальция с мочой, поскольку угнетает его ПТГ-опосредованную реабсорбцию в дистальных канальцах нефрона. Развивающаяся в результате гиперкальциурия может стать причиной нефрокальциноза и камней в почках (рис. 5с). По имеющимся данным, частота нефрокальциноза у пациентов с гипопаратиреозом, находящихся на лечении препаратами кальция или витамином D, составляет 12–57 %. В крупном датском исследовании типа «случай-контроль» соотношение рисков образования камней в почках составило 4,82 (95 %; ДИ 2,00–11,64) для пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом. При традиционном лечении гипопаратиреоза у пациентов повышается риск хронической болезни почек. В когорте из США у 41 % пациентов скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составила < 60 мл/мин/1,73 м² (при норме СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м²), что в 2–17 раз превышало нормальные значения. В двух датских исследованиях типа «случай-контроль» соотношение рисков для диагностированной почечной недостаточности составляло 3,1 (95 % ДИ: 1,73–5,55) и 6,01 (95 % ДИ: 2,45–14,75) для пациентов с послеоперационным и нехирургическим гипопаратиреозом соответственно, в сравнении с контрольной группой того же возраста.
Скелетно-мышечная и зубочелюстная системы. Гипопаратиреоз ассоциирован с ослаблением ремоделирования кости (активный процесс, объединяющий образование кости и ее резорбцию), которое сочетается с нормальной или повышенной минеральной плотностью кости и деформацией микроархитектуры кости. Уменьшение процессов формирования кости подтверждается выраженным снижением числа тетрациклиновых меток в костных биоптатах в сравнении с контролем. Частота активации (показывает, сколько раз в год на определенном участке кости происходит остеогенез) снижается на 50–80 % у пациентов с гипопаратиреозом в сравнении с контрольной группой. В дополнение к общему ослаблению ремоделирования кости, снижается глубина и количество резорбционных углублений, что говорит об ослаблении резорбции кости. Скорость остеогенеза, поверхность и ширина остеоида (неминерализованного костного матрикса) постепенно и значительно уменьшаются. Снижение скорости костеобразования отражается в снижении уровней минерализации поверхности и аппозиции минералов. При гипопаратиреозе ослабление ремоделирования костной ткани приводит к ситуации, когда после завершения каждого цикла ремоделирования костная ткань в большей степени осаждается, а не удаляется. Это наблюдение объясняет увеличение минеральной плотности кости и толщины коркового слоя, о которых сообщалось в некоторых исследованиях. Данные скелетные аномалии обнаруживаются в трабекулярной и кортикальной костной ткани, а изменения подтверждаются в ходе микроКТ костных биоптатов. У пациентов с гипопаратиреозом нехирургической этиологии может поражаться зубочелюстная система, что сопровождается укорочением корней, гипоплазией эмали и гипоплазией или полным отсутствием зубов.
Остается неясной связь ассоциированных с гипопаратиреозом скелетных аномалий и остеопороза. В датском исследовании типа «случай-контроль» в сравнении с общей популяцией не было обнаружено различий в частоте переломов. Анализ конкретных типов переломов показал, что у пациентов с нехирургическим гипопаратиреозом повышен риск переломов верхних конечностей в сравнении с контрольной группой (1,94; 95 % ДИ 1,31–2,85), а также что у пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом риск подобных переломов ниже (0,69; ДИ 0,49–0,97). В некоторых сообщениях о случаях заболевания гипопаратиреоз также ассоциировался со спондилоартропатией, для которой характерна оссификация связок и образование синдесмофитов. В одной небольшой серии случаев сообщалось о наличии клинически очевидной спондилоартропатии у 3 из 40 пациентов с гипопаратиреозом, причем радиологические изменения были идентифицированы у 14 из 40.
Для миопатии скелетных мышц характерны высокие уровни креатинфосфокиназы и гистологические аномалии в биоптатах мышц; миопатия также наблюдается при гипопаратиреозе и, видимо, опосредована тяжелой гипокальциемией. У пациентов с гипопаратиреозом в сравнении с контрольной группой, схожей с ними по возрасту и полу, значительно снижается мышечная сила и максимальное мышечное усилие, а также им требуется больше времени для выполнения тестов на физические функции.
Зрительная система. Гипопаратиреоз ассоциирован с высоким риском катаракты, распространенность которой составляет 27–55 %. В датском исследовании типа «случай-контроль» нехирургический гипопаратиреоз был ассоциирован с повышенным риском (95 % ДИ 2,13–8,34) в сравнении с контрольной группой, но риск катаракты у пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом не отличался существенным образом от риска в общей популяции. Это свидетельствует о том, что возраст начала заболевания и/или длительность течения гипопаратиреоза являются важными факторами. В недавнем исследовании типа «случай-контроль» пациентов с катарактой, лица с гипопаратиреозом были значительно младше обычных пациентов с этим заболеванием, а также имели признаки более тяжелого поражения задней капсулы хрусталика (мембраны, которая окружает хрусталик) и большую скорость поражения передней капсулы. Кроме того, преимущественно гипопаратиреоз ассоциирован с кортикальной катарактой (постепенное помутнение, начинающееся с периферии хрусталика), тогда как «возрастные» катаракты преимущественно являются ядерными (постепенное помутнение центральной части хрусталика). Этиология катаракты неизвестна, но доклинические исследования показывают, что она может быть следствием хронической гипокальциемии. Папиллоэдема (отек соска диска зрительного нерва из-за повышенного внутричерепного давления) также может наблюдаться у пациентов с гипопаратиреозом и обычно улучшается после коррекции гипокальциемии.
Кожа и ее производные. Гипопаратиреоз воздействует на кожу и ее производные. Обычно отмечается сухость, шелушение кожи, а ногти зачастую становятся ломкими, происходит онихолизис (отделение ногтя от ногтевого ложа). Волосы на волосистой части головы, в подмышечной области и на лобке могут быть волнистыми и тонкими. В многочисленных клинических случаях описан редкий и тяжелый тип псориаза (генерализованный пустулезный псориаз, ассоциированный с пузырьковыми высыпаниями). Во всех случаях пустулезный псориаз был ассоциирован с тяжелой гипокальциемией, а его симптомы уменьшались после лечения гипокальциемии.
Психическая сфера. Гипопаратиреоз ассоциирован с высоким риском психических заболеваний. В датской когорте риск госпитализации по поводу психических расстройств, таких как депрессия или биполярное аффективное расстройство, был значительно выше у пациентов с послеоперационным (коэффициент рисков: 2,01; 95 % ДИ 1,16–3,50) и нехирургическим гипопаратиреозом (коэффициент рисков: 2,45; 95 % ДИ: 1,78–3,35) в сравнении с контрольной группой, сходной по возрасту и полу.
Диагностика
Для подтверждения клинического диагноза гипопаратиреоза необходимы биохимические исследования. Комбинация сывороточных уровней альбумина или ионизированного кальция ниже нормального уровня (< 8,5 мг/дл или 2,12 ммоль/л) и отсутствие, низкие или недостаточно адекватные уровни ПТГ во время гипокальциемии являются ключевыми признаками гипопаратиреоза и позволяют отличить гипопаратиреоз от других заболеваний, ассоциированных с гипокальциемией, как например псевдогипопаратиреоз (модуль 1). Следовательно, решающим для диагностического процесса является надежный анализ уровня ПТГ в сыворотке крови (модуль 2).
Биохимическая диагностика гипопаратиреоза в правильных клинических условиях обычно проста. Например, когда у пациента, имеющего в анамнезе операции на области шеи, отмечаются симптомы гипокальциемии и низкие уровни ПТГ, предполагается гипопаратиреоз. Однако уровни ПТГ у таких пациентов могут быть в пределах нормы. Аналогично диагностике гиперпаратиреоза, у пациентов с гипопаратиреозом уровень ПТГ следует учитывать относительно уровня кальция в той же пробе сыворотки. У пациентов с гипокальциемией уровни ПТГ, находящиеся в пределах нормального лабораторного диапазона, неинформативны, поскольку они повышались бы, если бы функция паращитовидных желез оставалась нормальной. У пациентов с семейным анамнезом гипопаратиреоза и у детей с нехирургическим гипопаратиреозом следует рассматривать возможность поиска генетического дефекта после соответствующего дотестового консультирования и информированного согласия.
Модуль 2 | Измерение уровней ПТГ в сыворотке крови
К циркулирующим формам паратиреоидного гормона относятся полноразмерные активные пептиды ПТГ (1–84) и несколько усеченных форм, преимущественно карбоксильных терминальных фрагментов, большинство из которых представлено ПТГ(34–84) и ПТГ(37–84) [172, 173]. Усеченные фрагменты не могут связываться с классическим рецептором ПТГ1 (ПТГ1Р) и активировать его. Хотя период полураспада интактного плазменного ПТГ (1–84) составляет всего несколько минут, почечный клиренс фрагментов ПТГ гораздо медленнее. Таким образом, в условиях нормокальциемии лишь 20 % пептидов ПТГ являются интактным, биологически активным ПТГ. Для повышения клинической эффективности первого поколения исследований ПТГ , которые определяли не только интактный ПТГ, но и его усеченные фрагменты, в 1987 году был предложен метод иммунорадиометрического анализа с двойными антителами (IRMA) . В этом анализе типа «сэндвич» используется иммобилизованное антитело к С-концевой аминокислоте, связанное с твердой фазой, и идентифицирующее антитело к N-концевой аминокислоте, что делает измерение ПТГ (1–84) более точным. Этот анализ второго поколения, который не определяет большинство С-концевых фрагментов, на сегодняшний день является наиболее распространенным исследованием интактного ПТГ. В 1999 году было внедрено исследование ПТГ третьего поколения, названное анализом «цельного ПТГ» или «интактного ПТГ». В этом анализе используется иммобилизованное антитело к С-концевой аминокислоте, сходное с таковым в тестовых системах второго поколения, но детекторное антитело обнаруживает только крайний N-концевой участок ПТГ (то есть ПТГ (1–6)). Примечательно, несмотря на то, что теоретически этот тест лучше, это не доказано в клинической практике, поскольку число исследований ограничено .
Мониторинг
Пациенты должны регулярно обследоваться на предмет потенциальных осложнений гипопаратиреоза (табл. 2, 3). В дополнение к измерению уровней общего кальция и альбумина, или ионизированного кальция, биохимические тесты должны включать измерения уровней сывороточных фосфатов (для определения гиперфосфатемии), креатинина в крови, расчет СКФ для определения функции почек и концентрации магния в сыворотке крови, в особенности у пациентов с аутосомно-доминантной гипокальциемией. Уровень производных фосфата кальция должен быть не ниже 55 мг/дл, что позволит предотвратить кальцификацию почек. Эти целевые показатели производных фосфата кальция используются нефрологами у пациентов с хронической болезнью почек для снижения риска кальцификации артерий. Однако использование уровней производных фосфата кальция для прогнозирования риска кальцификации, которая может привести к почечной недостаточности, остается спорным и нуждается в дальнейшей оценке. Тем не менее, большинство экспертов учитывают уровни производных фосфата кальция при гипопаратиреозе и стремятся их снизить, если значения превышают установленный порог, каким бы неопределенным ни был этот порог.
Таблица 2 | Цели ведения больных с гипопаратиреозом согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологов
25(OH)D — 25-дигидроксивитамин D; ППТ — площадь поверхности тела; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; н/п — не предусмотрены; КЖ — качество жизни. *Классификация рекомендаций: рекомендовано (настоятельная рекомендация) и предложено (условная рекомендация), с градацией качества доказательств: высокое (++++), среднее (+++), низкое (++) и очень низкое (+) в соответствии с принципами Системы классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE) [5]. ‡ Референсные значения могут незначительно отличаться в разных лабораториях.
Таблица 3 | Цели ведения больных с гипопаратиреозом согласно рекомендациям Первой Международной конференции по лечению гипопаратиреоза
Гайдлайны Первой Международной конференции по лечению гипопаратиреоза; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации
У пациентов необходимо выяснить, имеются ли у них такие симптомы, как боль в боку или гематурия (для диагностики мочекаменной болезни), помутнение зрения (для определения катаракты) и психопатологические симптомы (например, для определения депрессии и тревожных расстройств), а также любые другие симптомы. Если симптомы имеются, они должны быть правильно оценены. Для контроля гиперкальциурии необходимо один раз в год проводить измерение кальция в суточной моче. Пациентам с большей склонностью к гиперкальциурии может потребоваться более частый мониторинг. У детей значения кальция в суточной моче должны быть скорректированы по массе или площади поверхности тела. Периодически необходимо проводить визуализацию почек, также если у пациента имеются симптомы мочекаменной болезни или если уровни креатинина в сыворотке крови начинают повышаться. Ультразвуковое исследование почек является безопасным методом выявления ранних стадий нефрокальциноза и в одном из исследований показало себя лучше, чем КТ. Поскольку традиционная терапия гипопаратиреоза ассоциирована со снижением ремоделирования кости, пациенты не слишком склонны к развитию остеопороза. Двухэнергетическое рентгеновское абсорбциометрическое сканирование (ДЭРА) для определения минеральной плотности кости не требуется у пациентов с гипопаратиреозом, но может выполняться в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и мониторингу остеопороза (например, скрининг в группах риска). Из-за неопределенной клинической значимости кальцификатов в центральной нервной системе визуализация мозга с использованием КТ должна выполняться только в случае необъяснимых неврологических проявлений.
Скрининг
Поскольку большинство случаев гипопаратиреоза являются послеоперационными, пациенты после операций на шее должны обследоваться по поводу гипокальциемии, но никаких рекомендаций относительно диагностических тестов и сроков не существует. Для семейных форм гипопаратиреоза может быть предложен биохимический скрининг родственников первой линии. У некоторых пациентов с судорожным синдромом, в том числе у детей с предположительно фебрильными судорогами, отсутствие измерений кальция в сыворотке крови может стать причиной затруднений в диагностике гипопаратиреоза.
Профилактика
Решающим в профилактике послеоперационного гипопаратиреоза является опыт хирурга в операциях на области шеи. В случаях нехирургического гипопаратиреоза с известной генетической этиологией следует предлагать генетическую консультацию. Чтобы избежать длительных эпизодов гипокальциемии или гиперкальциемии, пациентов с гипопаратиреозом необходимо информировать о симптомах снижения или повышения циркулирующего кальция, что позволит обеспечить раннюю диагностику и корректировку лечения. Следует отметить, что у пациентов, получающих лечение по поводу хронического гипопаратиреоза, показатели кальция могут колебаться без видимых на то причин. Аналогичным образом, для раннего выявления осложнений пациенты должны быть ознакомлены с их проявлениями.
Ведение пациентов
Традиционная терапия
Традиционная терапия у взрослых с гипопаратиреозом включает пищевые добавки кальция или активных форм витамина D [используется кальцитриол или альфакальцидол (1α(OH)D3; модуль 3)], а также их комбинации. Лечение нацелено на увеличение абсорбции кальция в кишечнике, что позволяет повысить концентрацию кальция в сыворотке крови (рис. 1). Целью ведения хронических пациентов является профилактика признаков и симптомов гипокальциемии, а также снижение риска долгосрочных осложнений (табл. 2,3). Лечение направлено на достижение нормальных уровней сывороточного кальция (~8.0–8.5 мг/дл [2,0–2,12 миллимоль]) и кальция в моче.
Пациентам часто требуется не менее 1 г элементарного кальция в сутки, разделенного на несколько приемов. Наименее дорогостоящим препаратом является карбонат кальция (40 % кальция по массе). Поскольку эффективность абсорбции зависит от рН в желудке, его следует принимать во время еды. Альтернативами карбонату кальция являются цитрат кальция, глюконат кальция и лактат кальция, но они предполагают употребление большего количества таблеток, поскольку содержание элементарного кальция в них относительно мало. Цитрат кальция рекомендован пациентам с ахлогидрией (нарушение секреции желудочной кислоты) или пациентам, получающим ингибиторы протонной помпы. Острая тяжелая гипокальциемия лечится внутривенным введением глюконата кальция.
В лечении гипопаратиреоза используются различные метаболиты и аналоги витамина D (модуль 3). Хотя возможно использование высоких доз предшественников витамина D — эргокальциферола (витамин D2) и холекальциферола (витамин D3), такое лечение не является общепринятым и может привести к продолжительной гиперкальциемии из-за длительного периода полувыведения. Использование активных форм витамина D — кальцитриола (1,25(OH)2D) или альфакальцидола (1α(OH)D3) — является предпочтительным, поскольку они напрямую воздействуют на желудочно-кишечный тракт, увеличивая абсорбцию кальция в кишечнике, а также быстрее действуют и имеют более короткий период полувыведения. Альфакальцидол, как и кальцитриол, титруют до достижения целевых сывороточных концентраций кальция, находящихся в пределах низконормальных значений или немного не достигающих нижней границы нормы.
Новорожденные и дети раннего возраста должны получать кальцитриол (дозируется в зависимости от веса, 0,01–0,04 мкг/кг/сут); некоторые центры также дают препараты карбоната кальция (20–40 мг/кг/сут), разделяя их на два или три приема. Дети старшего возраста обычно получают взрослые дозы активных форм витамина D.
Модуль 3 | Метаболизм витамина D
Предшественники витамина D образуются в результате превращения холестерина в холекальциферол (витамин D3) путем химической реакции, которая протекает в коже под действием средневолнового УФ-излучения. Холекальциферол и эргокальциферол (витамин D2) могут поступать с пищей, но лишь немногие продукты (такие как жирная рыба) содержат их в достаточном количестве. Биологически неактивные холекальциферол и эргокальциферол активируются двумя этапами гидроксилирования. В ходе гидроксилирования в печени до кальциферола (25(ОН)холекальциферол) или до 25(ОН)эргокальциферола (вместе известны как 25(ОН)D) образуется стабильный предшественник активного гормона, который в клинической практике обычно измеряется для получения информации об уровне витамина D. Дальнейшее гидроксилирование 25(ОН)D в почках до кальцитриола (также известного как 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D) — активной формы витамина D — является этапом с ограниченной скоростью, которая повышается паратиреоидным гормоном и снижается фактором роста фибробластов 23 (FGF-23). Лечение гипопаратиреоза часто включает кальцитриол или альфакальцидол (1α(OH)D3), последнему из которых требуется биоактивация в печени путем 25-гидроксилирования.
Аналоги ПТГ
Хотя традиционная терапия активными формами витамина D и кальциевыми добавками может восстановить уровень сывороточного кальция, она не восполняет другие функции ПТГ, такие как ремоделирование кости или реабсорбция кальция почками. Кроме того, традиционное лечение ассоциировано с гиперкальциурией, которая повышает риск развития нефрокальциноза и камней в почках. Для создания более физиологичной альтернативы традиционной терапии в исследованиях, основанных на замещении ПТГ, был впервые предложен синтетический человеческий ПТГ (1–34) (чПТГ(1–34)) — биологически активный амино-концевой фрагмент полноразмерного пептида ПТГ. Активный N-концевой фрагмент, как и полноразмерный 84-аминокислотный пептид, связываются с рецептором ПТГ I типа (PTH1R, ПТГ1Р) и активируют его.
чПТГ(1–34). Синтетический чПТГ использовался в первых клинических испытаниях гормональной заместительной терапии гипопаратиреоза. В этих исследованиях биологически активный фрагмент чПТГ(1–34) создавался в лабораторных условиях, поскольку на момент начала исследований в 1992 году еще не существовало коммерчески доступного гормона. Синтетический чПТГ(1–34) назначался без кальцитриола, тиазидных диуретиков или фосфат-связывающих препаратов и титровался до низконормальных значений сывороточного кальция или значений чуть ниже нормы, а также до нормального уровня экскреции кальция с мочой. Различные схемы назначения чПТГ(1–34) оценивались в долгосрочных и краткосрочных исследованиях. В первых исследованиях подтвердилось преимущество однократной ежедневной подкожной инъекции чПТГ(1–34) над традиционной терапией. Фосфатурическое и кальцийсберегающее воздействие чПТГ(1–34) на почки уменьшало уровни фосфатов в сыворотке крови и экскрецию кальция с мочой в сравнении с традиционной терапией в течение 10-недельного периода. Заместительная терапия чПТГ(1–34) в сравнении с традиционной терапией также изучалась в трехлетнем рандомизированном контролируемом исследовании у взрослых и детей.
Сравнение однократного и двукратного введения чПТГ(1–34) у взрослых и детей показало, что повышение частоты инъекций значительно снижает необходимую суточную дозу. При двукратном введении чПТГ происходило снижение маркеров ремоделирования кости, и устанавливались более физиологичные уровни сывороточного кальция и магния с меньшими колебаниями к концу дня по сравнению с однократным введением препарата. В трехлетнем рандомизированном контролируемом исследовании у детей сравнивалась традиционная терапия и лечение двукратными подкожными инъекциями чПТГ(1–34), дозы которых титровались до достижения целевых уровней кальция и фосфора в сыворотке и моче . В обеих группах испытуемых средние уровни сывороточного кальция были немного ниже нормального диапазона; средний уровень экскреции кальция с мочой, минеральная плотность костей поясничного отдела и всего тела, а также показатели роста и массы находились в пределах нормальных значений и не различались между группами. Уровни кальцитриола у детей, получавших инъекции чПТГ(1–34) дважды в день, были выше, чем у находившихся на традиционной терапии. Это исследование показывает, что лечение чПТГ(1–34) является безопасным и эффективным в поддержании стабильного метаболизма кальция у детей с гипопаратиреозом и обеспечивает нормальный линейный рост в течение трех лет.
У 27 взрослых с гипопаратиреозом в трехлетнем рандомизированном открытом исследовании традиционную терапию сравнивали с двукратным суточным введением чПТГ(1–34). Уровни сывороточного кальция в обеих группах поддерживались в значениях чуть ниже нормальных. Хотя средний уровень экскреции кальция с мочой неизменно находился в норме в группе, получавшей чПТГ(1–34), и превышал норму группе, получавшей традиционное лечение, значения между группами существенно не различались. Содержание минералов в кости и минеральная плотности кости, измеряемые дважды в год, не различались между группами . Лечение препаратами чПТГ(1–34) у взрослых с гипопаратиреозом в течение трех лет безопасно и эффективно поддерживало уровни сывороточного кальция в диапазоне значений чуть ниже нормы и низконормальных и не сопровождалось гиперкальциурией.
С целью дальнейшего улучшения метаболического контроля у взрослых и детей, имеющих гипопаратиреоз различной этиологии, было изучено помповое введение чПТГ(1–34) в сравнении с двукратными суточными инъекциями. Микроболюсно (0,1 мкг) чПТГ(1–34) подавался с интервалами от 2 до 8 доз в час, что соответствовало диапазону 4,8–19,2 мкг в день — одной трети суточной дозы, поступающей при двукратной инъекционной терапии. Помповое введение чПТГ(1–34) в отличие от двукратного ежедневного введения снижало колебания уровня сывороточного кальция, а также более чем на > 50 % уровень кальция в моче у взрослых с послеоперационным гипопаратиреозом . В группе с помпой сывороточные концентрации магния были повышены, а маркеры резорбции кости понижены. Хотя у помповой подачи имелись клинические преимущества, она требовала помощи опытного специалиста с квалификацией в области ведения пациентов с гипопаратиреозом и работы с помповыми устройствами. У детей с врожденным гипопаратиреозом (аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа или мутация в гене CASR), помповая подача чПТГ(1–34) в сравнении с двукратными ежедневными инъекциями приводила к почти полной нормализации средних уровней сывороточного кальция (2,02 ± 0,05 ммоль/л против 1,88 ± 0,03 ммоль/л; P < 0.05), незначительному снижению уровней экскретируемого кальция в моче (5,17 ± 1,10 ммоль/сут в сравнении с 6,67 ± 0,76 ммоль/сут; Р = 0,3) и значительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости. Во время помповой терапии повышались уровни магния в сыворотке крови, снижалась экскреция магния с мочой, в связи с чем разрешалось сокращение приема пищевых добавок с магнием.
Трое детей с гипопаратиреозом (два брата с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа и один ребенок с идиопатическим гипопаратиреозом), нечувствительные к традиционной терапии, успешно реагировали на постоянное подкожное введение чПТГ(1–34) в течение трех лет. Двоим пациентам с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа требовались значительно большие дозы, чем ребенку с идиопатическим гипопаратиреозом.
Внезапное прекращение терапии чПТГ(1–34) может привести к гипокальциемии, а пациентам могут потребоваться дозы кальция и кальцитриола, значительно превышающие базальные. Постепенное прекращение приема чПТГ(1–34) — более безопасный выход для пациентов, переходящих на традиционную терапию.
В 2002 году чПТГ(1–34) был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US FDA) для лечения остеопороза у взрослых. Ограничения на продолжительность лечения до 2 лет и на его использование у детей дают возможность применения его в длительной заместительной терапии гипопаратиреоза только в качестве препарата «off-label» («вне инструкции»).
Рекомбинантный чПТГ(1–84). Полноразмерный рекомбинантный чПТГ(1–84) (рчПТГ(1–84)) ассоциирован с более длительным кальциемическим эффектом при инъекции в бедро, чем при инъекциях в живот. Препараты чПТГ(1–34) при лечении остеопороза вводятся подкожно в области бедра или живота. В одном одноцентровом исследовании тестировались результаты подкожного введения рчПТГ(1–84) в область бедра у 33 пациентов в течение шестилетнего периода в сравнении с исходными данными. Стартовая доза составляла 100 мкг подкожно через день, но большинство пациентов позже переходило к ежедневным однократным инъекциям с диапазоном доз от 25 мкг/сут до 100 мкг/сут. По сравнению с исходным уровнем, показатели сывороточного кальция были стабильны в течение шести лет, а уровни кальция в моче и фосфатов в сыворотке были значительно снижены при промежуточных измерениях. Минеральная плотность костей позвоночника незначительно увеличилась, тогда как в бедренной кости и дистальном отделе лучевой кости она уменьшилась. Необходимая доза кальция снизилась на 53 %, а кальцитриола на 67 %. Нежелательные эффекты включали гиперкальциемию (12 эпизодов у девяти пациентов), гипокальциемию (пять эпизодов), симптомы со стороны скелетно-мышечной системы, инфекции, переломы (восемь переломов у шести пациентов), а также камни в почках (у трех пациентов). Из этого исследования был сделан вывод, что лечение рчПТГ(1–84) безопасно и эффективно в течение как минимум шести лет и позволяет снизить дозы препаратов, получаемых в рамках традиционного лечения.
В другом одноцентровом исследовании 62 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо плацебо, либо рчПТГ(1–84) (100 мкг/сут) в течение 24 недель в качестве дополнения к традиционной терапии. Пищевые добавки титровались до достижения нормальных уровней кальция в сыворотке крови и суточной моче. Суточные дозы кальция и активных форм витамина D снизились на 75 и 73 % соответственно у пациентов из группы рчПТГ(1–84) в сравнении с плацебо. При терапии рчПТГ(1–84) в сравнении с плацебо повышались маркеры ремоделирования кости и снижалась минеральная плотность бедренных костей и позвоночника.
В двойном слепом международном рандомизированном контролируемом испытании (REPLACE) 134 пациента с гипопаратиреозом (2:1) в течение 24 недель получали рчПТГ(1–84) или плацебо. Когда суточная доза рчПТГ(1–84) составляла 50 мкг ежедневно, дозы активных форм витамина D (кальцитриола или альфакальцидола) и препаратов кальция снижались примерно на 50 %. В течение последующих двухнедельных интервалов дозы рчПТГ(1–84) были увеличены, а добавок снижены. Основная конечная точка была определена как снижение суточных доз активных форм витамина D и препаратов кальция более чем на 50 % при сохранении сывороточной концентрации кальция в пределах целевого диапазона (равных референсным значениям). Она была достигнута у 53 % пациентов, получавших рчПТГ(1–84), в сравнении с 2 % пациентов, получавших плацебо (P < 0,001). Уровень кальция в моче при лечении рчПТГ(1–84) не изменялся [140], но уровни фосфата в сыворотке значительно снижались в сравнении с плацебо. Нежелательные эффекты были схожи в обеих группах и включали гипокальциемию, мышечные спазмы, парестезии, головную боль и тошноту. После окончания лечения гипокальциемия отмечалась у большей доли пациентов в группе рчПТГ(1–84), чем в группе плацебо.
Традиционное лечение мало препятствует выраженным статическим и динамическим повреждениям кости при гипопаратиреозе. В противоположность этому, при использовании рчПТГ(1–84) отмечалось обратное развитие и восстановление многих из этих нарушений. При биопсии гребня подвздошной кости было продемонстрировано быстрое и заметное увеличение меченых тетрациклином поверхностей, что являлось показателем повышенного остеогенеза уже через три месяца после начала применения рчПТГ(1–84). В течение года лечения отмечались положительные изменения в плоских и трубчатых костях, например, уменьшение ширины трабекулы и увеличение числа трабекул . Интратрабекулярное туннелирование (резорбция кости в группах трабекул) было отмечено более чем в половине биоптатов . Эти микроструктурные изменения показывают, что одной из функций ПТГ в кости является обеспечение костного ремоделирования и репарации.
В 2015 году FDA одобрило рчПТГ(1–84) в качестве дополнения к препаратам кальция и витамина D при лечении гипопаратиреоза у взрослых, у которых невозможен контроль гипопаратиреоза традиционной терапией. В 2017 году Европейская комиссия предоставила условную регистрацию препарата рчПТГ(1–84) в Европе.
Тиазидные диуретики
Тиазидные диуретики могу
4
Подобається
Толочко Ганна Іванівна
Шевченко Виталий Юриевич
Сердюк Уляна Богданівна
Gippokratos
4
facebook
