Скопійовати
Мені потрібна допомога спільноти до: 1 січ. 1970 03:00
Преэклампсия
Преэклампсия – это осложнение беременности, которое заключается в возникновении артериальной гипертензии, протеинурии и поражений органов-мишеней у женщин после 20 недель гестации. Если при преэклампсии появляются судороги, такое состояние носит название эклампсии.
Эпидемиология и факторы риска
По оценкам, преэклампсия и эклампсия становятся причиной около 50 000 материнских смертей во всем мире каждый год, причем частота их возникновения существенно варьирует в зависимости от географического региона.
Споры относительно гетерогенности преэклампсии продолжаются, поскольку эпидемиология и клинические проявления преэклампсии с ранним началом или “плацентарной” (до 34 недель) и преэклампсии с поздним началом или “материнской” (после 34 недель) существенно различаются. К примеру, преэклампсия с ранним началом связана со значительной задержкой внутриутробного развития плода, тогда как преэклампсия с поздним началом часто бывает связана с материнским ожирением и крупными размерами плода.
Позитивные факторы риска:
- Случаи преэклампсии в семейном анамнезе
- Недоношенность
- Многоплодная беременность
- Возраст матери
- Экстракорпоральное оплодотворение
- Сопутствующие заболевания у матери: сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение, хроническая болезнь почек, наличие в анамнезе острого повреждения почек или системной красной волчанки.
- Отслойка плаценты или задержка внутриутробного развития плода в анамнезе
- Трисомия 13
- Молярная беременность (пузырный занос)
Негативные факторы риска:
- Курение матери
- Продолжительное половое сожительство
Ведение пациенток
В настоящее время единственным окончательным методом лечения преэклампсии является родоразрешение. Ведение пациенток включает консультирование до зачатия, перинатальный контроль артериального давления, лечение осложнений, своевременное родоразрешение и послеродовое наблюдение. Для женщин с преэклампсией без тяжелых симптомов на сроке до 37 недель рекомендуется выжидательная тактика, после 37 недель – родоразрешение. Женщинам с преэклампсией с тяжелыми проявлениями на 34 неделе и позже, или с нестабильным состоянием на любом сроке гестации, рекомендуется стабилизация состояния и родоразрешение. При преэклапсии до 34 недели и стабильном состоянии назначаются глюкокортикоиды для нормального развития легких плода, и на фоне продолжающейся беременности – адекватная материнская и неонатальная терапия. Рекомендации по послеродовому ведению включают мониторинг артериального давления в больнице или эквивалентное амбулаторное наблюдение в течение 72 часов после родов и затем через 7-10 дней. Всем женщинам после родов рекомендуется давать инструкции по выписке, включая информацию о признаках преэклампсии.
Патогенез
Патогенез преэклампсии можно рассматривать в виде двух последовательных этапов: нарушение плацентации и развитие материнского синдрома.
Нарушение плацентации
Считается, что начало развития преэклампсии можно рассматривать как плацентарный синдром. Возникновение случаев преклампсии при пузырном заносе доказывает, что наличие плода для развития этого патологического процесса, в отличие от наличия плаценты, необязательно. Морфологические особенности плаценты при преэклампсии включают атероз, склеротическое сужение артерий и артериол, отложения фибрина и инфаркты, степень которых, по-видимому, коррелирует с тяжестью преэклампсии. Кроме того, сообщается о гипертрофии мышечной оболочки децидуальных сосудов, что известно как гипертрофическая децидуальная васкулопатия.
Материнский синдром
Гломерулярный эндотелиоз. Этот термин был придуман более 40 лет назад для описания почечных клубочков, набухших и бескровных вследствие отека эндотелиальных, а иногда и мезангиальных клеток и обструкции просвета капилляров. Связь между протеинурической преэклампсией и гломерулярным эндотелиозом еще не до конца ясна и требует дальнейшего изучения.
Дисбаланс ангиогенных факторов. Избыточный уровень антиангиогенного фактора sFLT1, который продуцируется в плаценте и попадает в кровоток матери, вызывает дисфункцию материнского эндотелия, приводящую к преэкламптическим признакам и симптомам. sFLT1 представляет собой растворимый вариант сплайсинга мембраносвязанного рецептора VEGFR1, который связывается с проангиогенными белками VEGF и фактором роста плаценты (PlGF); следовательно, sFLT1 действует как ловушка лиганда и противодействует опосредованной лигандом ангиогенной передаче сигналов через рецепторы на поверхности клетки. Антиангиогенный белок sENG, который ингибирует передачу сигналов трансформирующего фактора роста-β (TGFβ), также экспрессируется на высоком уровне при преэклампсии и эклампсии.
Гипертензия. Гипертония, возникающая при преэклампсии, по-видимому, не опосредована ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, поскольку уровни ренина, альдостерона и ангиотензина II снижаются при беременностях с преэклампсией по сравнению с их физиологическим повышением при нормальной беременности. Скорее, эта гипертензия может быть опосредована антиангиогенными факторами и аутоантителами, которые связываются с рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1-AAs). Эти аутоантитела вырабатываются у женщин с преэклампсией, и при введении беременным мышам они вызывают гипертензию, протеинурию и гломерулярный эндотелиоз. Уровни AT1-AA не полностью снижаются в послеродовом периоде и могут способствовать увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Дисфункция эндотелия. Germain et al. предположили, что нарушение функции эндотелия, о котором свидетельствуют ухудшение вазодилатации, снижение уровня циркулирующего NO и повышение уровня холестерина, может предшествовать беременности у женщин, у которых позже развивается преэклампсия. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что такая эндотелиальная дисфункция также присутствует у женщин с повторным невынашиванием беременности, которые имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний в будущем, несмотря на отсутствие гипертонии и поражения органов-мишеней, наблюдающихся при преэклампсии.
Новые стратегии терапии
Лиганды sFLT1
Естественным лигандом для sFLT1 является VEGF. Рекомбинантный VEGF121, который представляет собой новую, не связывающую гепарин, изоформу VEGF, был протестирован в качестве потенциальной терапии преэклампсии у беременных крыс, сверхэкспрессирующих sFLT1. Терапия VEGF121 уменьшала гипертензию и повреждение почек у этих крыс без неблагоприятного воздействия на плод. Инфузии VEGF121 также снижают артериальное давление и сохраняет функцию почек на модели пониженного маточного давления при преэклампсии у крыс.
Эффективность рекомбинантного PlGF, другого лиганда sFLT1, изучалась на моделях преэклампсии у грызунов и приматов. Лечение PlGF у животных снижало артериальное давление и уменьшало протеинурию по сравнению с контрольной группой без лечения. Преимущество рекомбинантного PlGF по сравнению с VEGF состоит в том, что PlGF не связывается с VEGFR2 и, следовательно, не вызывает побочных эффектов, связанных с его активацией, таких как проницаемость сосудов и отек. Релаксин, специфический для беременности проангиогенный белок, вырабатываемый желтым телом, также оценивается как потенциальное терапевтическое средство при преэклампсии, при этом исследования на грызунах демонстрируют снижение артериального давления и улучшение перфузии матки у преэкламптических крыс после лечения релаксином.
РНК-интерференция
Терапия на основе малой РНК-интерференции заключается в использовании молекул, подавляющих РНК, что позволяет остановить синтез определенных клеточных белков. В 2018 году были идентифицированы новые молекулы РНКi, специфически нацеленные на все основные мРНК sFLT1. Было продемонстрировано, что однократная доза терапии РНКi, введенная внутривенно, снижает уровень белка sFLT1 на 50%, что сопровождается снижением артериального давления и уменьшением протеинурии на модели преэклампсии у бабуина. Поскольку стоимость производства препаратов олигонуклеотидов существенно ниже, чем рекомбинантных белков, это направление может оказаться особенно полезным в развивающихся странах, где преэклампсия весьма распространена.
Низкомолекулярные ингибиторы
Силденафил - это ингибитор фосфодиэстеразы 5, который усиливает передачу сигналов цГМФ. Было показано, что он снижает артериальное давление и улчшает рост плода на различных моделях преэклампсии у грызунов. В небольшом клиническом исследовании с участием женщин с преэклампсией терапия силденафилом увеличивала продолжительность беременности на 4 дня и снижала артериальное давление. Однако исследование STRIDER (испытание силденафила для лечения задержки роста плода на ранних сроках беременности) было досрочно прекращено из-за более высоких, чем ожидалось, показателей заболеваемости и смертности плода в экспериментальной группе.
Уабаин, дигоксин-подобная молекула, которая ингибирует HIF1 и HIF2, блокирует продукцию sFLT1 и снижает артериальную гипертензию у крыс с ишемией плаценты.
Ингибиторы протонной помпы блокируют продукцию sFLT1 в исследованиях клеточных культур и приводят к регрессу гипертензии у мышей, трансгенных по sFLT1. Однако большое двойное слепое плацебо-контролируемое испытание, в котором оценивалась эффективность эзомепразола для лечения преэклампсии с ранним началом, не дало ни результатов продления беременности, ни снижения уровней sFLТ1.
Аферез
Удаление избыточного количества антиангиогенных белков с помощью экстракорпоральных методов является привлекательной терапевтической стратегией при преэклампсии, поскольку этот подход позволяет избежать воздействия на плод потенциально вредных веществ. В течение многих лет аферез использовался для лечения беременных женщин, в том числе матерей с семейной гиперхолестеринемией, без неблагоприятных последствий для матери или плода.
Аспирин
Согласно результатам исследований, в которых участвовало 2200 женщиин, лечение аспирином, начатое на сроке беременности ≥16 недель, связано с уменьшением частоты преэклампсии на 50% с дозозависимым эффектом. Клиническое исследование, в котором приняли участие 1776 пациенток с низкими уровнями PlGF в первом триместре, показало, что терапия аспирином в дозе 150 мг в день привела к снижению частоты преэклампсии на 62% по сравнению с плацебо. Хотя окончательные исследования, демонстрирующие положительное влияние терапии аспирином на перинатальную заболеваемость и смертность, все еще отсутствуют, низкие дозы аспирина в настоящее время рекомендуются для профилактики преэклампсии у женщин из группы высокого риска.
Антиоксиданты
Клинические испытания с использованием неспецифических антиоксидантов, таких как витамин C и витамин E, не показали эффективности этих средств в предотвращении преэклампсии. Поэтому для дальнейшего определения терапевтической цели необходима идентификация конкретных источников окислительного стресса. В настоящее время исследуется использование митохондриально-направленных антиоксидантов в качестве стратегии для уменьшения оксидантного стресса при преэклампсии.
Статины
Было показано, что терапия статинами улучшает функцию сосудов за счет стимуляции экспрессии HO1, что приводит к усилению NO-синтазы и снижению плацентарной продукции sFLT1. В некоторых отчетах по пациенткам с тяжелой преэклампсией предполагается, что использование правастатина может привести к улучшению состояния. У пациенток с антифосфолипидным синдромом, который часто осложняется преэклампсией и задержкой роста плода, правастатин предотвращает неблагоприятные исходы для матери и плода. Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование StAmP терапии правастатином при ранней преэклампсии в настоящее время все еще продолжается.
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6472952/
Преэклампсия – это осложнение беременности, которое заключается в возникновении артериальной гипертензии, протеинурии и поражений органов-мишеней у женщин после 20 недель гестации. Если при преэклампсии появляются судороги, такое состояние носит название эклампсии.
Эпидемиология и факторы риска
По оценкам, преэклампсия и эклампсия становятся причиной около 50 000 материнских смертей во всем мире каждый год, причем частота их возникновения существенно варьирует в зависимости от географического региона.
Споры относительно гетерогенности преэклампсии продолжаются, поскольку эпидемиология и клинические проявления преэклампсии с ранним началом или “плацентарной” (до 34 недель) и преэклампсии с поздним началом или “материнской” (после 34 недель) существенно различаются. К примеру, преэклампсия с ранним началом связана со значительной задержкой внутриутробного развития плода, тогда как преэклампсия с поздним началом часто бывает связана с материнским ожирением и крупными размерами плода.
Позитивные факторы риска:
- Случаи преэклампсии в семейном анамнезе
- Недоношенность
- Многоплодная беременность
- Возраст матери
- Экстракорпоральное оплодотворение
- Сопутствующие заболевания у матери: сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение, хроническая болезнь почек, наличие в анамнезе острого повреждения почек или системной красной волчанки.
- Отслойка плаценты или задержка внутриутробного развития плода в анамнезе
- Трисомия 13
- Молярная беременность (пузырный занос)
Негативные факторы риска:
- Курение матери
- Продолжительное половое сожительство
Ведение пациенток
В настоящее время единственным окончательным методом лечения преэклампсии является родоразрешение. Ведение пациенток включает консультирование до зачатия, перинатальный контроль артериального давления, лечение осложнений, своевременное родоразрешение и послеродовое наблюдение. Для женщин с преэклампсией без тяжелых симптомов на сроке до 37 недель рекомендуется выжидательная тактика, после 37 недель – родоразрешение. Женщинам с преэклампсией с тяжелыми проявлениями на 34 неделе и позже, или с нестабильным состоянием на любом сроке гестации, рекомендуется стабилизация состояния и родоразрешение. При преэклапсии до 34 недели и стабильном состоянии назначаются глюкокортикоиды для нормального развития легких плода, и на фоне продолжающейся беременности – адекватная материнская и неонатальная терапия. Рекомендации по послеродовому ведению включают мониторинг артериального давления в больнице или эквивалентное амбулаторное наблюдение в течение 72 часов после родов и затем через 7-10 дней. Всем женщинам после родов рекомендуется давать инструкции по выписке, включая информацию о признаках преэклампсии.
Патогенез
Патогенез преэклампсии можно рассматривать в виде двух последовательных этапов: нарушение плацентации и развитие материнского синдрома.
Нарушение плацентации
Считается, что начало развития преэклампсии можно рассматривать как плацентарный синдром. Возникновение случаев преклампсии при пузырном заносе доказывает, что наличие плода для развития этого патологического процесса, в отличие от наличия плаценты, необязательно. Морфологические особенности плаценты при преэклампсии включают атероз, склеротическое сужение артерий и артериол, отложения фибрина и инфаркты, степень которых, по-видимому, коррелирует с тяжестью преэклампсии. Кроме того, сообщается о гипертрофии мышечной оболочки децидуальных сосудов, что известно как гипертрофическая децидуальная васкулопатия.
Материнский синдром
Гломерулярный эндотелиоз. Этот термин был придуман более 40 лет назад для описания почечных клубочков, набухших и бескровных вследствие отека эндотелиальных, а иногда и мезангиальных клеток и обструкции просвета капилляров. Связь между протеинурической преэклампсией и гломерулярным эндотелиозом еще не до конца ясна и требует дальнейшего изучения.
Дисбаланс ангиогенных факторов. Избыточный уровень антиангиогенного фактора sFLT1, который продуцируется в плаценте и попадает в кровоток матери, вызывает дисфункцию материнского эндотелия, приводящую к преэкламптическим признакам и симптомам. sFLT1 представляет собой растворимый вариант сплайсинга мембраносвязанного рецептора VEGFR1, который связывается с проангиогенными белками VEGF и фактором роста плаценты (PlGF); следовательно, sFLT1 действует как ловушка лиганда и противодействует опосредованной лигандом ангиогенной передаче сигналов через рецепторы на поверхности клетки. Антиангиогенный белок sENG, который ингибирует передачу сигналов трансформирующего фактора роста-β (TGFβ), также экспрессируется на высоком уровне при преэклампсии и эклампсии.
Гипертензия. Гипертония, возникающая при преэклампсии, по-видимому, не опосредована ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, поскольку уровни ренина, альдостерона и ангиотензина II снижаются при беременностях с преэклампсией по сравнению с их физиологическим повышением при нормальной беременности. Скорее, эта гипертензия может быть опосредована антиангиогенными факторами и аутоантителами, которые связываются с рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1-AAs). Эти аутоантитела вырабатываются у женщин с преэклампсией, и при введении беременным мышам они вызывают гипертензию, протеинурию и гломерулярный эндотелиоз. Уровни AT1-AA не полностью снижаются в послеродовом периоде и могут способствовать увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Дисфункция эндотелия. Germain et al. предположили, что нарушение функции эндотелия, о котором свидетельствуют ухудшение вазодилатации, снижение уровня циркулирующего NO и повышение уровня холестерина, может предшествовать беременности у женщин, у которых позже развивается преэклампсия. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что такая эндотелиальная дисфункция также присутствует у женщин с повторным невынашиванием беременности, которые имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний в будущем, несмотря на отсутствие гипертонии и поражения органов-мишеней, наблюдающихся при преэклампсии.
Новые стратегии терапии
Лиганды sFLT1
Естественным лигандом для sFLT1 является VEGF. Рекомбинантный VEGF121, который представляет собой новую, не связывающую гепарин, изоформу VEGF, был протестирован в качестве потенциальной терапии преэклампсии у беременных крыс, сверхэкспрессирующих sFLT1. Терапия VEGF121 уменьшала гипертензию и повреждение почек у этих крыс без неблагоприятного воздействия на плод. Инфузии VEGF121 также снижают артериальное давление и сохраняет функцию почек на модели пониженного маточного давления при преэклампсии у крыс.
Эффективность рекомбинантного PlGF, другого лиганда sFLT1, изучалась на моделях преэклампсии у грызунов и приматов. Лечение PlGF у животных снижало артериальное давление и уменьшало протеинурию по сравнению с контрольной группой без лечения. Преимущество рекомбинантного PlGF по сравнению с VEGF состоит в том, что PlGF не связывается с VEGFR2 и, следовательно, не вызывает побочных эффектов, связанных с его активацией, таких как проницаемость сосудов и отек. Релаксин, специфический для беременности проангиогенный белок, вырабатываемый желтым телом, также оценивается как потенциальное терапевтическое средство при преэклампсии, при этом исследования на грызунах демонстрируют снижение артериального давления и улучшение перфузии матки у преэкламптических крыс после лечения релаксином.
РНК-интерференция
Терапия на основе малой РНК-интерференции заключается в использовании молекул, подавляющих РНК, что позволяет остановить синтез определенных клеточных белков. В 2018 году были идентифицированы новые молекулы РНКi, специфически нацеленные на все основные мРНК sFLT1. Было продемонстрировано, что однократная доза терапии РНКi, введенная внутривенно, снижает уровень белка sFLT1 на 50%, что сопровождается снижением артериального давления и уменьшением протеинурии на модели преэклампсии у бабуина. Поскольку стоимость производства препаратов олигонуклеотидов существенно ниже, чем рекомбинантных белков, это направление может оказаться особенно полезным в развивающихся странах, где преэклампсия весьма распространена.
Низкомолекулярные ингибиторы
Силденафил - это ингибитор фосфодиэстеразы 5, который усиливает передачу сигналов цГМФ. Было показано, что он снижает артериальное давление и улчшает рост плода на различных моделях преэклампсии у грызунов. В небольшом клиническом исследовании с участием женщин с преэклампсией терапия силденафилом увеличивала продолжительность беременности на 4 дня и снижала артериальное давление. Однако исследование STRIDER (испытание силденафила для лечения задержки роста плода на ранних сроках беременности) было досрочно прекращено из-за более высоких, чем ожидалось, показателей заболеваемости и смертности плода в экспериментальной группе.
Уабаин, дигоксин-подобная молекула, которая ингибирует HIF1 и HIF2, блокирует продукцию sFLT1 и снижает артериальную гипертензию у крыс с ишемией плаценты.
Ингибиторы протонной помпы блокируют продукцию sFLT1 в исследованиях клеточных культур и приводят к регрессу гипертензии у мышей, трансгенных по sFLT1. Однако большое двойное слепое плацебо-контролируемое испытание, в котором оценивалась эффективность эзомепразола для лечения преэклампсии с ранним началом, не дало ни результатов продления беременности, ни снижения уровней sFLТ1.
Аферез
Удаление избыточного количества антиангиогенных белков с помощью экстракорпоральных методов является привлекательной терапевтической стратегией при преэклампсии, поскольку этот подход позволяет избежать воздействия на плод потенциально вредных веществ. В течение многих лет аферез использовался для лечения беременных женщин, в том числе матерей с семейной гиперхолестеринемией, без неблагоприятных последствий для матери или плода.
Аспирин
Согласно результатам исследований, в которых участвовало 2200 женщиин, лечение аспирином, начатое на сроке беременности ≥16 недель, связано с уменьшением частоты преэклампсии на 50% с дозозависимым эффектом. Клиническое исследование, в котором приняли участие 1776 пациенток с низкими уровнями PlGF в первом триместре, показало, что терапия аспирином в дозе 150 мг в день привела к снижению частоты преэклампсии на 62% по сравнению с плацебо. Хотя окончательные исследования, демонстрирующие положительное влияние терапии аспирином на перинатальную заболеваемость и смертность, все еще отсутствуют, низкие дозы аспирина в настоящее время рекомендуются для профилактики преэклампсии у женщин из группы высокого риска.
Антиоксиданты
Клинические испытания с использованием неспецифических антиоксидантов, таких как витамин C и витамин E, не показали эффективности этих средств в предотвращении преэклампсии. Поэтому для дальнейшего определения терапевтической цели необходима идентификация конкретных источников окислительного стресса. В настоящее время исследуется использование митохондриально-направленных антиоксидантов в качестве стратегии для уменьшения оксидантного стресса при преэклампсии.
Статины
Было показано, что терапия статинами улучшает функцию сосудов за счет стимуляции экспрессии HO1, что приводит к усилению NO-синтазы и снижению плацентарной продукции sFLT1. В некоторых отчетах по пациенткам с тяжелой преэклампсией предполагается, что использование правастатина может привести к улучшению состояния. У пациенток с антифосфолипидным синдромом, который часто осложняется преэклампсией и задержкой роста плода, правастатин предотвращает неблагоприятные исходы для матери и плода. Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование StAmP терапии правастатином при ранней преэклампсии в настоящее время все еще продолжается.
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6472952/
5
Подобається
Шевченко Виталий Юриевич
Михайловська Ганна Володимирівна
Шевченко Богдан Кириллович
Gippokratos
Малярчук Ольга Витальевна
5
facebook
