I need a help until... 1 Jan 1970 03:00 Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) – врожденное заболевание плода и новорожденного, обусловленное изоиммуно-логической несовместимостью крови плода и матери по эритроцитарным антигенам.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Частота – 3 – 6 %
Летальность – 2,5%
Смертность – 0,01 – 0,02‰
В настоящее время известно более 14 основных эритроцитарных систем, объединяющих более 100 антигенов
Большинство случаев развитие ГБН обусловлено несовместимостью крови плода и матери по эритроцитарным антигенам, системы «резус» и его подтипам, системы «АВО» ,
редким антигенным системам –«Келл»,«Кид»,«S»,«М»
Эритроциты плода регулярно обнаруживаются в кровотоке матери с 16-18 недель беременности, но их общее количество не превышает 0,1-0,2 мл
Резус-система была открыта в 1940 году Виннером и Фишером. Система состоит из 6 антигенов, связанных по 3 на хромосоме:
ФИШЕР ВИННЕР
Сс, Dd, Ee Rh0 rh‘ rh''
Hr0 hr‘ hr''
Rh0(D) rh'(С) rh''(Е)
Hr0(d) hr'(с) hr''(е)
Условно принято, что именно D(Rh0)-антиген (липопротеин) определяет принадлежность крови к резус-положительной и обладает выраженной изоантигенной активностью.
Резус-система кодируется двумя парами генов, расположенных на 1-й хромосоме.
Дифференцировка D – антигена у плода начинается в 5-6 недель внутриутробного развития,
К 5-6 месяцу внутриутробного развития его антигенная активность становится очень активной. D-антиген, как и другие (С,Е), находится на внутренней поверхности мембраны эритроцитов. Он не содержится в других органах и тканях. Не имеет к себе естественных антител.
Гены системы – резус могут находиться в гомозиготном варианте наследования DD(44%) и гетерозиготном Dd(56%).
В гомозиготном варианте ген-D доминирует над геном-d, в гетерозиготном – утрачивает свое доминирование. Если мужчина резус-положительный(DD) в браке c резус-отрицательной женщиной (dd) – все дети будут Rh-положительные, в гетерозиготном варианте – 50% вероятности рождения детей Rh-положительными или Rh-отрицательными. Если оба родителя гетерозиготные (Dd), в 25% случаев вероятность рождения у них Rh-отрицательных детей.
РЕЗУС-СИСТЕМА
Необходимо помнить, что изоантигенной активностью обладает не только D-антиген, но и С, Е-антигены, которые могут привести к развитию данного заболевания
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ АНТИГЕНОВ Rh-СИСТЕМЫ
D – 85%
С – 70%
Е – 30%
ПРИЧИНЫ И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ГБН ПО Rh-СИСТЕМЕ
Причиной развития ГБН, является резус-отрицательная мать и резус-положительный плод.
Факторы риска развития ГБН:
аборты, выкидыши, последующие беременности и роды Rh-положительным плодом (риск развития заболевания увеличивается на 8 – 10%),гемотрансфузии, пересадка органов и тканей, проявление ГБН у предыдущих детей.
ГБН ПО Rh-СИСТЕМЕ
Вероятность развития конфликта при первой беременности несенсибилизированной женщины составляет 1 – 1,5%. При каждой последующей беременности Rh-положительным плодом вероятность развития заболевания увеличивается на 8 – 10%. Частота резус-несовместимости матери и плода составляет 9 – 13%, а ГБН развивается у 1 : 25 родившегося ребенка.
ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ В РАЗВИТИИ КОНФЛИКТА ПО Rh-СИСТЕМЕ
Плацента за время беременности в норме пропускает не более 0,1 – 0,2 мл плодовой крови. Сопутствующая групповая несовместимость (двойной конфликт) – риск развития заболевания снижается до 30%, в силу блокирования Er плода естественными групповыми материнскими антителами – IgM (изогемагглютининами – α и β),
Если Rh-отрицательная женщина, родилась от гетерозиготной Rh-положительной матери (организм женщины толерантен к D-антигену плода).
ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ В РАЗВИТИИ КОНФЛИКТА ПО Rh-СИСТЕМЕ
Если отец ребенка является гетерозиготным (риск развития заболевания снижается в 2 – 4 раза), снижается гипериммунная активность D-антигена плода и 50% вероятности, что плод R-отрицательный
Иммуносупрессивное состояние женщины во время беременности,
20 – 35% Rh-отрицательных людей, вообще не способны к ответу на D-антиген.
АВО-СИСТЕМА
В 1900г. Ландштейнером было установлено, что человек имеет 4 группы крови.
Группы крови наследуются по трем аллельным генам О, А, В. Ген А доминирует над генами О и В, ген В доминирует над геном О (А>В>О).
Групповые антигены находятся на наружной поверхности мембраны эритроцита.
Дифференцировка групповых антигенов у плода начинается на 5 – 6 неделях гестации.
АВО-СИСТЕМА
Антигены А и В содержатся не только на эритроцитах, но и во всех тканях плода, околоплодных водах, амниотической оболочке плаценты.
К антигенам А и В имеются естественные антитела.
Вероятность развития конфликта при групповой несовместимости составляет 10%.
АВО-СИСТЕМА
Конфликт наиболее чаще развивается при О(I) группе крови матери и А(II) или В(III) группах крови плода и новорожденного. Чаще конфликт развивается при А(II) группе крови (антиген – А обладает выраженной изоиммунной активностью, большинство людей имеют А(II) группу крови. Антитела-α образуются в большем количестве нежели антитела-β, имеют меньшую молекулярную массу, обладают выраженным патологическим действием.
РАЗЛИЧАЮТ 2 ТИПА ГРУППОВЫХ АНТИТЕЛ
1-й – естественные (α- и β-агглютинины – класса IgМ), возникающие в процессе формирования организма, имеют высокомолекулярную массу, не проходят через плаценту;
2-й – иммунные (α- и β-агглютинины – класса IgG), 5% из которых являются гемолизинами (обладают свойствами IgМ).
Данный тип антител образуется вследствие: скрытой сенсибилизации, которая произошла до наступления беременности (вакцинация, употребление в пищу животных белков, инфекционные заболевания, кишечные бактерии), иммунизации антигенами А или В (плодовыми эритроцитами) во время беременности.
Для сенсибилизации организм беременной женщины требуется большой объем плодовой крови, нежели при Rh- конфликте,
Антигены А и В содержатся не только на эритроцитах, но и в околоплодных водах, плаценте, тканях плода, что способствует нейтрализации материнских антител,
Блокада фетальных эритроцитов, попавших в организм беременной женщины, собственными естественными антителами- изогемагглютининами α, β – IgМ).
КОНФЛИКТ ПО АВО – СИСТЕМЕ ПРОТЕКАЕТ БОЛЕЕ ЛЕГКО, ЧЕМ ПРИ Rh-НЕСОВМЕСТИМОСТИ, ЧТО ОБУСЛОВЛЕНО СЛЕДУЮЩИМИ ЗАЩИТНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ:
ПАТОГЕНЕЗ Г Б Н
ГБН относится ко II типу иммунологических реакций (цитотоксическому).
Выделяют 3 стадии аллергической реакции::
1. иммунологическая – в следствии первичной сенсибилизации матери, обусловленной резус или (АВО)-несовместимостью, происходит:
образование антител класса IgМ (первичный иммунный ответ),
при продолжающейся сенсибилизации образуются антитела класса IgG и IgM (вторичный иммунный ответ), которые доминируют над IgМ.
ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИТЕЛ
IgМ – анти-резус (АВО) – антитела:
полные,бивалентные,высокомолекулярные (900000 D), непроницаемыми для плацентарного барьера, способны в солевой среде агглютинировать, преципитировать и связывать комплемент.
ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИТЕЛ
IgG (субклассы IgG2, IgG3) – гипериммунные анти-резус (АВО)-антитела: неполные, одновалентные,
низкомолекулярные свободно проходят через плаценту, не дают агглютинацию в солевой среде, способны умеренно склеиваться в коллоидной среде,
длительность циркуляции их в крови матери в послеродовом периоде до 3 – 4 недель.
ПАТОГЕНЕЗ ГБН
Образовавшиеся антитела класса IgG свободно проходят через плаценту, попадая в организм плода.
образуются иммунные комплексы: АГ(Еr) – АТ(IgG) на поверхности эритроцитов, что ведет к нарушению функции или их лизису.
ПАТОГЕНЕЗ ГБН
2. патохимическая - направлена на удаление иммунных комплексов. Образовавшиеся иммунные комплексы активируют фагоцитарную активность:
макрофагов, нейтрофилов, а также систему комплемента с образованием С3, С5.
Это ведет к лизису образовавшихся иммунных комплексов АГ(Еr)-АТ(IgG).
Кроме того, в уничтожении иммунных комплексов принимают участие К-клетки (естественные киллеры). Наряду с активацией выше указанных факторов защиты, происходит повышенное образование цитотоксических Т-лимфоцитов.
ПАТОГЕНЕЗ ГБН
3. патофизиологическая - последствия иммунного повреждения, зависит от:
проницаемости плаценты;
времени воздействия на плод;
длительности воздействия на плод;
количества и степени повреждающего действия антител; реактивности плода и его компенсаторных механизмов.
КЛАССИФИКАЦИЯ Г Б Н (клиническая)
ПО ЭТИОЛОГИЧЕСКОМУ ФАКТОРУ:
по системе резус
по системе АВО
по антигенам других систем
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ:
Внутриутробная смерть плода с мацерацией
Отечная
Желтушная – 90%
Анемическая – 10-20%
КЛАССИФИКАЦИЯ Г Б Н (клиническая)
ПО СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ:
Легкая – 50%
Средней тяжести – 25-30%
Тяжелое – 20-30%
ОСЛОЖНЕНИЯ:
ДВС-синдром
кардиопатия
билирубиновая энцефалопатия
гипогликемия
синдром сгущения желчи,
ОПН
КЛАССИФИКАЦИЯ ГБН (МКБ Х пересмотра)
I. Водянка плода, обусловленная изо-иммунизацией
II. Гемолитическая болезнь плода и ново-рожденного вследствие изоиммунизации
III. Ядерная желтуха, обусловленная изо-иммунизацией.
ВОДЯНКА ПЛОДА
Развивается при длительном воздействии большого количества антител на незрелый плод.
Заболевание возникает в сроке гестации 20-29 недель.
Наиболее характерна для резус-конфликта и редко при групповой несовместимости. Отмечается внутрисосудистый гемолиз эритроцитов.
ВОДЯНКА ПЛОДА ПАТОГЕНЕЗ
А. Гипербилирубинемия (НБ – удаляется через плаценту),
Б. Гемолитическая анемия:активация экстрамедулярного кроветворения в печени и селезенке, с выбросом в кровяное русло плода незрелых форм эритроцитов (ретикулоцитов и нормобластов).
увеличение печени (СДР - врожденная простая вторичная гипоплазия легких) и селезенки;
ВОДЯНКА ПЛОДА ПАТОГЕНЕЗ
В. Гемическая гипоксия:
нарушения метаболизма и углеводного обмена; катаболическая направленность обменных процессов (повышенное образование креатинина, мочевины, мочевой кислоты); повреждающее воздействие на сосудистую стенку:
выход иммунных комплексов из кровяного русла, повреждение органов и тканей плода иммунными комплексами.
ВОДЯНКА ПЛОДА ПАТОГЕНЕЗ
Г. Развитие отечного синдрома вследствие:
1)гипоальбуминемии 45-40 г/л (↓синтез - незрелость печени, токсическое действие НБ, транспорт НБ через плаценту),
2) снижение онкотического давления в сосудистом русле,
3) повышение проницаемости сосудистой стенки и выходом жидкости в интерстиций;
4)транссудация жидкой части крови с развитием гиповолемии и отеков,
5) развитие альдостеронизма, с активацией АДГ;
6) снижение дренажной функции лимфатической системы;
7) снижение фильтрационной функции почек с развитием олигурии, анурии;
Д. Развитие сердечной недостаточности,
Е. Развитие геморрагических расстройств.
ВОДЯНКА ПЛОДА КЛИНИКА
Резкая бледность кожных покровов при рождении, выраженные общие отеки,
значительно увеличенный в объеме живот (асцит), гепатоспленомегалия,
расширение границ относительной сердечной тупости с проявлением острой сердечной недостаточности,
дыхательные расстройства, синдром церебральной депрессии, развитие острой почечной недостаточности,
геморрагический синдром.
ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО
Развивается после 29-ой недели внутриутробного развития,
Желтушная форма (90%),
Анемическая форма (10 – 20%),
Отечная форма,
Смешанная.
ЖЕЛТУШНАЯ ФОРМА
Желтушная форма - наиболее чаще встречающаяся (90%), обусловлена гемолизом эритроцитов и накоплением в тканях непрямого билирубина. Визуально проявляется при уровне НБ – 60-80мкмоль/л у доношенных, 100-110 мкмоль/л у недоношенных новорожденных
ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НЕПРЯМОГО БИЛИРУБИНА
Водонерастворим. Обладает сродствам к липидам, что приводит к поражению ядер клеток головного мозга. В несвязанном виде свободно проникает через гематоэнцефалический барьер.
ЖЕЛТУШНАЯ ФОРМА ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НЕПРЯМОГО БИЛИРУБИНА (продолжение)
Оказывает цитотоксическое действие (нарушает структуру мембран клеток),
В высоких концентрациях обладает пирогенным эффектом. Инактивирует сурфактант. Воздействуя на поджелудочную железу ведет к снижению выработки инсулина с развитием гипергликемии.
АНЕМИЧЕСКАЯ ФОРМА
АНЕМИЧЕСКАЯ форма встречается в 10–20% случаев заболевания. Клинически проявляется:
бледностью кожных покровов и слизистых,умеренной гепатоспленомегалией.
Может выслушиваться систолический шум, желтуха может отсутствовать или носить невыраженный характер,
по мере повышения уровня НБ в кровяном русле нарастает билирубиновая интоксикация, дети становятся вялыми, адинамичными, снижаются физиологические рефлексы.

ЯДЕРНАЯ ЖЕЛТУХА
Повреждение базальных ганглиев серого вещества, мозжечка, продолговатого мозга и гипоталамических центров.
Развитие глиоза, разрушение нейронов базальных и субталамических ядер.
ЯДЕРНАЯ ЖЕЛТУХА КЛИНИКА
1-я стадия – апноэтическая или асфиксическая
Снижение рефлексов и мышечного тонуса,
Гиподинамия,
Срыгивание,
Отказ от пищи,
Приступы апноэ,
Приступы цианоза,
Патологическое зевание

ЯДЕРНАЯ ЖЕЛТУХА КЛИНИКА
2-я cтадия – спастическая или манифестных клинических проявлений (2 – 3 -е суток)
Беспокойство,
«Мозговой» крик,
Скованность,
Гипертонус,
Голова запрокинута кзади,
Гипергликемия.

ЯДЕРНАЯ ЖЕЛТУХА КЛИНИКА
Выбухание большого родничка,
Судороги,
Эпистотонус,
Широко раскрытые глазные щели,
Плавающие глазные яблоки,
Симптом “заходящего солнца”, Грефе,
Гипертермический синдром,
Нарушение сердечного ритма.

ЯДЕРНАЯ ЖЕЛТУХА КЛИНИКА
3-я cтадия – мнимого благополучия, которая может длиться 3 – 4 недели. Исчезает патологическая неврологическая симптоматика.
4-я стадия – остаточных явлений
Глухота, Нарушения психомоторного и речевого развития, Парезы, дизартрия,
ДЦП, эпилепсия и т.д.
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ Г Б Н по АВО-системе
Наиболее чаще развивается при группе крови матери 0(I), а ребенка А(II),
Развитие заболевания возможно при первой беременности без сенсибилизации организма женщины (скрытая сенсибилизация),
ГБН по АВО-системе протекает легче, чем при любом другом конфликте (наличие естественных антител, антигены А,В на плаценте, тканях ребенка). Желтуха появляется позднее, к концу 2-3 суток жизни (созревают рецепторы антигенов А и В),
Ранней желтушной, отечной форм и водянки плода при данном конфликте фактически не бывает. Не характерен гепатолиенальный синдром.

ДИАГНОСТИКА ГБН ПРЕНАТАЛЬНАЯ:
Акушерский анамнез,
Амниоцентез (↑оптической плотности околоплодных вод, белка, билирубина, глюкозы, IgG; ↓эстрогенов),
Иммунологический мониторинг – определение титра IgG реакцией гемагглютинации: Rh-конфликт – 1:32 и 1:128; АВО – 1:512),
Гелевый тест (свидетельствует о ↑IgG),
УЗИ плода и плаценты – плацента утолщена, гепатоспленомегалия, асцит, поза Будды, «нимб» вокруг головы,
на КТГ – гипоксия плода.

ДИАГНОСТИКА ГБН ПОСТНАТАЛЬНАЯ:
Выделение новорожденных группы риска развития ГБН
Клинические проявления
Лабораторная диагностика:
Определение группы крови и резус-фактора у новорожденных, родившихся от матерей с О (I) группой и Rh - отрицательной принадлежностью крови. Определение уровня билирубина в пуповинной крови при рождении (более 50-60 мкмоль/л).
ДИАГНОСТИКА ГБН ПОСТНАТАЛЬНАЯ:
Динамика уровня билирубина по его фракциям (шкалы Полячека или Кахинстоуна),
Определение почасового прироста билирубина (более 5 – 6 мкмоль/л/ч)
Br2 – Br1
T2 – T1
5. Общий анализ крови (↓Еr,Hb,Tr; ↑ретикулоцитов > 7% и нормобластов > 50).
ДИАГНОСТИКА ГБН ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ
Прямая реакция Кумбса выявляет наличие иммунных комплексов АГ-АТ.
Непрямая реакция Кумбса свидетельствует о наличии свободных блокирующих антител – IgG в сыворотке крови матери,
Проба Розенфильда (желатиновая проба). В случае конфликта между матерью и ребенком по другим редким эритроцитарным антигенам проводится тест на индивидуальную совместимость (эритроциты ребенка + сыворотка крови матери → отмечается гемагглютинация).
ДИАГНОСТИКА ГБН
ДЛЯ КОНФЛИКТА ПО АВО-СИСТЕМЕ
Определение титра аллогемагглютининов в крови и молоке матери, в солевой и белковой (коллоидной) средах, превышении титра в 4 раза в белковой среде, свидетельствует об преобладании IgG.
Непрямая реакция Кумбса с сывороткой крови матери
ЛЕЧЕНИЕ ГБН КОНСЕРВАТИВНОЕ
Фототерапия лампами синего, голубого, зеленого, дневного света, галагеновыми, вольфрамовыми (курсовая доза 60 – 70 часов).
ЛЕЧЕНИЕ ГБН КОНСЕРВАТИВНОЕ
Дезинтоксикационная терапия,
При почасовом приросте билирубина > 6,8 мкмоль/л в первые часы жизни, в/венное введение иммуноглобулинов 0,5 – 1,0 г/кг каждые 2, 4 ч. соответственно (курсовая доза 800мг/кг),
Стабилизация клеточных мембран (вит. Е, А, АТФ, 5% глюкоза).
Атигеморрагическая терапия (дицинон, адроксон, этамзилат).
ЛЕЧЕНИЕ ГБН КОНСЕРВАТИВНОЕ
Активация коньюгационной системы печени (фенобарбитал, зиксорин, по 5 – 10 мг/кг/сут),
Желчегонные препараты – аллохол, хофитол, 12,5% сернокислая магнезия, холестерамин, электрофорез на область печени 2% и 6% сернокислой магнезией курсом 5 дней.
Сорбенты: агар-агар по 0,4 – 0,5 г, карболен по 0,25 3раза реr оs,
Очистительные клизмы в первые часы жизни для удаление билирубина из кишечника, который в высоких концентрациях содержится в меконии.

ЛЕЧЕНИЕ ГБН ОПЕРАТИВНОЕ
Заменное переливание крови
Плазмоферез
Гемосорбция
ПОКАЗАНИЯ К ОЗПК
Почасовой прирост билирубина более 7 – 8 (10 – 11) мкмоль/л/ч.
Анемия II – III ст (Нв менее 110 г/л).
Положительная прямая реакция Кумбса.
Тяжелое течение ГБН с проведением ОЗПК у предыдущих детей, нарастание признаков билирубиновой интоксикации.
ПОДБОР КРОВИ ДЛЯ ОПЕРАЦИИ ЗПК
Операция ЗПК проводится в 2-х или 3-х кратном объеме циркулирующей крови: ОЦК – 80(85) – 90 мл/кг,
ФОРМУЛА РАСЧЕТА
80-90 (мл) х массу тела (кг) х 2(3)
или 180 мл/кг, 240 мл/кг для доношенных новорожденных и 150-170 мл/кг для недоношенных детей.
КОМПОНЕНТЫ ПЕРЕЛИВАЕМОЙ КРОВИ ЗАВИСЯТ ОТ ВИДА КОНФЛИКТА
ПРИ Rh-НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Одногруппная (группа крови ребенка), Rh–отрицательная Еr-масса и одногруппная свежезамороженная плазма (либо AB IV) взятая у Rh–отрицательного донора в соотношении 2 : 1.
ПРИ АВО-НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Er-масса O(I) группы (отмытые эритроциты), Rh-принадлежности ребенка и AB(IV) свежезамороженная плазма в соотношении 2:1.
B случае отсутствия AB (IV) группы плазмы, можно использовать плазму групповой принадлежности ребенка;
ПРИ ДВОЙНОМ КОНФЛИКТЕ
Er-масса O(I) группы (отмытые эритроциты) Rh– отрицательная и AB (IV) свежезамороженная плазма, взятая у Rh–отрицательного донора в соотношении 2:1.
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ОЗПК
Сердечная недостаточность,
Инфицирование,
Тромбоэмболия,
Перфорация пупочной вены и кишечника,
Портальная гипертензия,
Анафилактический шок,
ДВС-синдром,
Гипогликемия,
Метаболические нарушения.

ПРОФИЛАТИКА ГБН
Планирование семьи.
Введение первобеременным и первородящим женщинам, родивших резус-положительных детей анти-резус-глобулиновой сыворотки в первые 3 суток после родов или аборта. Подсадка “кожного лоскута” мужа, беременной женщине.
Введение лимфовзвеси мужа, беременной женщине.
Введение человеческого анти-D иммуноглобулина (Ig G) в 28 недель гестации женщинам, у которых отсутствуют резус-антитела, в дозе 300 мкг.

ПРОФИЛАТИКА ГБН
ОЗПК плода методом кордоцентеза,
УЗИ плода в сроке 20-22, 24-26, 30-32, 34-36 недель, женщины которые находятся в группе риска по развитию ГБН плода и новорожденных,
Определение титра антител и проведение непрямой реакции Кумбса,
В случае высокого титра антител, родоразрешение в сроке 36-37 недель,
Не допускать перенашивания беременности.
РЕАБИЛИТАЦИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ГБН
Диспансерное наблюдение
3 месяца.
Общий анализ крови и билирубина по фракциям в 1 месяц.
Консультация невролога и иммунолога по показаниям.
Вакцинация БЦЖ через 1 месяц,
Медикаментозная реабилитация анемии, энцефалопатии, поражения печени.